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1、最新：原发性肝细胞癌放射治疗指南(全文)1概述原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤的第4位和第2位。原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌(HCC),肝内胆管细胞癌和混合型肝癌，其中HCC约占85%90%.三者在发病机制、生物学行为、临床表现及治疗策略等方面有所不同，本指南中的肝癌特指HCC。我国HCC多在慢性肝病或肝硬化基础上发展形成,起病隐匿，早期症状不明显，大多数患者确诊时分期较晚，因此总体预后较差。HCC的治疗强调多学科综合模式，以提高患者的生存率。对于可手术HCC,根治性肝切除术或肝移植术是标准的治疗方案；对于不可手术HCC,放射治疗(简称放疗)、射
2、频消融(RFA)、经动脉化疗栓塞(TACE)及系统治疗等都是可选择的有效治疗手段。近年来随着放疗技术的快速发展，三维适形放疗(3D-CRT)、调强放疗QMRT)、立体定向放疗(SBRT)及图像引导放疗(IGRT)等技术在肝癌治疗中得到广泛应用。目前国内外不同指南对肝癌放疗的推荐存在分歧。结合目前最新临床研究成果，制定了中国原发性肝细胞癌放射治疗指南(2020年版)，目的在于规范HCC放疗的临床实践，推动放疗在HCC中的应用，从而提高肝癌患者的生存率。本指南参照的循证医学证据等级按照美国国立综合癌症网络(NCCN)证据和共识的类别进行分类(附录Do本指南意见除特别注明以外均为2A类推荐。2临床表
3、现2.1 症状HCC早期无典型症状，少数患者可有腹胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性肝病相关症状。一旦出现肝区疼痛、黄疸、出血以及肝性脑病等典型症状，往往提示疾病已到中晚期。若出现远处转移，患者可有受累器官的相关症状。2.2 体征HCC早期患者多无明显阳性体征，中晚期肝癌的阳性体征包括黄疸、肝脏肿大、血管杂音及门静脉高压征象（如腹腔积液、脾脏肿大等）。3辅助检查3.1 实验室检查3.1.1 一般检查包括血常规、尿常规、大便常规及潜血试验、肝肾功能、血糖、凝血功能、机体免疫指标等。3.1.2 病毒感染指标主要检测HBV和HCV相关指标，血清学检测包括HBsAgs抗-HBs、HBeAgx抗-HBe、抗
4、-HBc、抗-HCV等，病毒学检测包括HBVDNA定量、HCVRNA定量等。3.1.3肿瘤标志物血清AFP是HeC诊断和疗效监测常用的重要指标之一。若血清AFP400gml,在排除妊娠、慢性或活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤等情况下,高度提示肝癌。AFP轻度升高时，应进行动态观察，并与肝功能变化对比分析。对血清AFP阴性人群，甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原和血浆游离微小核糖核酸也可作为肝癌早期诊断标志物。3.2 影像学检查3.2.1 超声超声是最常用的检查方法。常规灰阶超声可早期、敏感地检出肝内占位，并观察肝内或腹腔转移病灶、肝内血管及胆管侵犯等。彩色多普勒血流成像可观察病灶内血供，同时明确病灶
5、性质及与肝内重要血管的比邻关系。超声造影可提示肝肿瘤的血流动力学变化，帮助鉴别肿瘤的性质。3.2.2 CT动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查。肝脏动态增强CT常用于肝癌的临床诊断及分期，也用于肝癌治疗的疗效评价,特别是对TACE治疗后观察碘油沉积有优势。同时，借助CT后处理技术可进行血管三维重建、肿瘤及肝脏体积测量、肺和骨等其他脏器转移评价等。3.2.3 MRI肝脏多模态MRI无辐射影响、组织分辨率更高，具有形态结合功能（包括扩散加权成像等)综合成像技术能力，是HCC临床诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。多模态MRI对于直径2.0cm肝癌的
6、检出和诊断能力优于动态增强CTo使用肝细胞特异性对比剂包塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)可提高直径L0Cm肝癌的检出率及鉴别诊断的准确率。多模态MRl在评价肿瘤是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支，以及是否存在腹腔或腹膜后淋巴结转移等方面较动态增强CT也更具优势。3.2.4 数字减影血管造影采用经选择性或超选择性肝动脉进行数字减影血管造影检查，可明确显示肿瘤大小、数目及血供情况。数字减影血管造影检查能够为血管解剖变异、肿瘤与重要血管解剖关系以及门静脉侵犯等提供准确客观的信息，对于判断手术完整切除的可能性以及制定合理的治疗方案有重要价值。3.2.5 PET-CTPET-CT可以提供肿瘤整体状况尤
7、其是转移的信息，同时反映肿瘤代谢变化。PET-CT对于HCC临床诊断的敏感性和特异性尚不理想，不推荐作为常规检查，可作为其他检查手段的补充。3.3 穿刺活检对于具有典型影像学特征、符合HCC临床诊断标准的患者，不需要常规进行诊断性肝脏病灶穿刺活检。而对于缺乏典型影像学特征的肝脏占位性病变,穿刺活检可获得病理学诊断，为明确病灶性质、分析肿瘤分子分型、指导治疗和判断预后等提供重要的信息。4月节诸备功能评估4.1 ChiId-PUgh肝功能分级综合总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹腔积液、肝性脑病5个方面对肝功能进行分级（附录2）,是目前肝癌放疗最常用和最重要的月刊诸备功能评估手段。4.2 肝储备功
8、能测定15min口引口朵菁绿潴留率主要反映肝细胞摄取能力（有功能的肝细胞量）及肝脏血流量，重复性较好。5筛查和诊断5.1 筛查在我国，HBV和/或HCV感染、酒精性肝病、非酒精脂肪性肝炎、长期食用黄曲霉毒素污染的食物、血吸虫病等多种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群是肝癌高危人群，应定期进行肝癌早期筛查，建议至少每6个月进行1次血清AFP检测和肝脏超声检查筛查异常者应通过影像学或肝活检进一步诊断、随访。5.2 诊断5.2.1 病理诊断肝脏占位、肝外转移病灶活检标本，或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查明确诊断为HeC仍是金标准。5.2.2 临床诊断在所有实体瘤中，仅HCC可采用
9、临床指标确定诊断。综合病史、血清学检测(肿瘤标志物和病毒感染指标)和影像学检查做出临床诊断。在动态增强MRL动态增强CT、Gd-EOB-DTPA增强MRI和超声造影4种影像学检查中，HCC的典型影像学表现为病灶在动脉期明显强化、门静脉期和/或延迟期强化减低的快进快出的增强方式。诊断标准如下：(1)若肝脏结节lcml定期进行筛查。(2) 若肝脏结节为12cm,上述4种影像学检查至少2项检查有典型的肝癌特征，结合病史和血清学检测，可做出HCC的临床诊断；若无或只有1项检查有典型肝癌特征,应密切进行影像学随访,每23个月1次，必要时行肝穿刺活检。(3) 若肝脏结节2cm,4种影像学检查中只要有1项显
10、示典型的肝癌特征，结合病史和血清学检测，可做出HCC的临床诊断；若均无典型的肝癌特征，需进行肝穿刺活检。若常规影像学未明确提示肝脏结节，但AFP400ng/ml,则上述4种影像学检查只要有1项显示典型的肝癌特征，结合病史和血清学检测可做出HCC的临床诊断；若影像学均无典型的肝癌特征，应密切进行肿瘤标志物和影像学随访，每23个月1次。6分期准确的分期对于治疗方案制定以及预后评价至关重要。国际上常用的肝癌分期系统包括TNM分期(附录4井口巴塞罗那分期(BCLC)。依据我国肝癌特点，我国专家建立了中国肝癌分期(CNLC),具体如下：CNLCIa期:体力状态(PS)评分02分,肝功能Child-Pug
11、hA/B级,单个肿瘤最大径5cm,无血管侵犯和肝外转移。CNLC工b期：PS评分02分，肝功能Child-PughA/B级，单个肿瘤最大径5cm,或23个肿瘤最大径均3cm,无血管侵犯和肝外转移。CNLCa期：PS评分0-2分，肝功能Child-PughA/B级,23个肿瘤、单个肿瘤最大径3cm,无血管侵犯和肝外转移。CNLCb期：PS评分02分，肝功能Child-PughA/B级，肿瘤数目4个、不论肿瘤大小，无血管侵犯和肝外转移。CNLCIHa期：PS评分0-2分，肝功能Child-PughA/B级,不论肿瘤情况，有血管侵犯，无肝外转移。CNLCInb期：PS评分02分，肝功能Child-P
12、ughA/B级，不论肿瘤情况，不论血管侵犯，有肝外转移。CNLCIV期：PS评分34分或肝功能Child-PUghC级，不论肿瘤情况及侵犯转移情况。7治疗HCC治疗更强调多学科综合模式,特别是对疑难复杂病例的处理要避免单学科治疗的局限性。主要治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE治疗、放疗、系统治疗等。7.1 外科治疗外科治疗是早期HCC患者最重要的根治性治疗手段，主要包括肝切除术和肝移植术。7.1.1 手术切除适应证肝储备功能良好的CNLCIa期、Ib期和Ha期肝癌是手术切除首选适应证；部分CNLCHb期和IDa期肝癌，也可考虑手术切除。7.1.2 肝移植适应证肝移植是根治性
13、治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌患者。我国专家推荐采用美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准作为肝移植适应证判断依据，即：单个肿瘤直径6.5cm;肿瘤数目3个，其中最大肿瘤直径4.5cm,且肿瘤直径总和8.0cm;无大血管侵犯。7.2 局部消融治疗我国HCC患者大多数合并肝硬化，而且大部分HCC患者在确诊时已属于中晚期，有手术切除机会的患者仅占20%30%。局部消融治疗可使部分无法手术的患者获得根治机会。7.2.1 局部消融适应证局部消融治疗适用于CNLCIa期及部分Ib期肝癌；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能分级Child-PughA/B
14、级者，可以获得根治性疗效。对于不能手术切除的直径3-7cm的单发肿瘤或多发肿瘤,可采用局部消融联合TACE。7.2.2 常见消融手段常见消融手段包括RFA、微波消融、冷冻消融、无水乙醇注射等。7.3 TACE治疗肝癌TACE治疗的适应证主要包括：(1) CNLCnb、ma和部分mb期肝癌患者。(2)可手术切除，但由于其他原因不能或不愿接受手术治疗的CNLCIb、a期肝癌患者。(3)门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可以复通门静脉血流的肝癌患者。7.4 系统治疗对于晚期肝癌患者，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生命质量，延长生存
15、时间。7.4.1 系统治疗适应证(1)合并有血管侵犯或肝外转移的CNLCma.Inb期肝癌患者。(2)虽为局部病变但不适合手术切除或TACE的CNLCHb期肝癌患者。(3)合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者。(4)多次TACE治疗后肝血管阻塞和/或TACE治疗后进展的患者。7.4.2 系统治疗的药物选择(1)肝功能分级Child-PughA或B7分：一线治疗推荐索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或奥沙利柏为主的系统化疗；二线治疗推荐瑞戈非尼、阿帕替尼或程序性死亡受体-1单抗(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等)。(2)肝功能分级Child-PughB7分或C级：可采用具有肝癌适应证的现代中药制剂或最佳支持治疗等。7.5 放疗肝癌放疗以外照射为主，加之国内外开展肝癌近距离治疗的中心及相关研究较少，本指南仅介绍肝癌外照射相关内容。在二维放疗年代，全肝照射诱发的放射性肝病(RILD)大大限制了放疗在肝癌治疗中的应用。近年来随着放疗新技术，如3D-CRT、IMRT、SBRT及IGRT等的不断应用，临床上实现了真正的精准放疗，即高剂量照射区精准覆盖肿瘤区域同时正常组织器官得到充分保护，这大大推动了肝癌放疗的发展。随着放疗技术的进步和肝癌放疗实践经验的不断积累，放疗在HCC治疗中的价值得到广泛认可，只要病变无法手术切除，或者患者有严重合并症无法耐受手术，而且
