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1、最新：术中放疗在妇科恶性肿瘤中的应用(全文)在我国，宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤。近年来，随着环境等致癌因素的不断增加，发病有明显年轻化的趋势。以手术为主辅以化疗或者放疗的综合治疗是目前妇科恶性肿瘤的主要治疗原则。尽管给予合适的治疗，但仍有约30%的患者出现复发，而复发是其主要死因。目前，对于复发性妇科恶性肿瘤的治疗尚无统一的模式，应根据患者的不同情况进行个体化治疗。对于局部孤立的复发病灶，可先行手术再行辅助放疗，手术切除复发病灶可以缓解症状，延长无病生存间隔。有报道称对于复发宫颈癌及子宫内膜癌患者，行孤立的局部病灶切除加术后放疗，其局部控制率分别为1847%及25%50%
2、但是，由于放射治疗对周围组织的影响，其使用的放疗剂量受到限制。为了进一步改善患者预后，提高疾病的局部控制率,术中放疗(intraoperativeradiationtherapyzIORT)被更多的应用于复发性妇科恶性肿瘤的治疗。本文就术中放疗在妇科恶性肿瘤中的应用进展予以综述。1术中放疗的理论基础1.1 术中放疗的发展术中放疗是指在术中直视下对局部的肿瘤组织所施行的近距离单次大剂量照射的一种放疗方法。最早应用IORT是在1909年,Beck等在进行晚期胃癌手术时，将肿瘤直接拉至腹部切口进行X光照射。直到1964年日本Abe教授才成功应用于临床。在美国，自1976HowardUniVerSit
3、y开始，陆续有许多机构开始此项研究。在我国，第1例术中放疗于1972开展，但是，由于对术中放疗设备管理以及操作空间的特殊要求，进展较为缓慢。80年代后随着麻醉技术的进步，IORT才较广泛开展。随着计算机的应用，新型移动放疗设备的研制，近20年来，IORT得到迅速发展，目前，已成为治疗多种肿瘤的有效手段。1.2 术中放疗相关技术IORT可通过两种主要技术实现。(1)电子线术中放疗(intraoperativeelectronradiationtherapyJOERT),多采用直线加速器产生电子束，可分为固定式直线加速器和移动式术中加速器。Mobetron是由美国IntrOP公司生产的移动式术中放
4、疗加速器，配置有4、6、9、12MeV电子线，治疗剂量率为10Gymin,治疗时间12min,照射深度可超过4cm,有效治疗深度(85%Dm)为0.73.7cm。另外，还有产生X线的加速器，但由于X线的穿透能力差，通常不用于腹部或盆腔的照射。(2)术中高剂量率近距离后装放疗(intraoperativehighdoserate,IOHDR),通过短距离放射治疗导管来实现。始于1964年，80年代后期得到进一步的发展。目前，最常使用的放射性核素是I92,由于其具有较高的光子能量，所以，需要更好的屏蔽手术室。通常的治疗时间为IO20min。1.3 术中放疗的优势IORT可在手术过程中用放疗设备对原
5、发肿瘤瘤床、残存病灶和淋巴引流区等部位施行，直接作用于治疗部位，单次大剂量相当于分次体外放射治疗(externalbeamradiationtherapy,EBRT)剂量生物效应的23倍。例如，行IORT时给予15Gy的单次剂量，其生物效应相当于EBRT3045Gy的剂量。另外,在放射医师和外科医师的合作下，可以在切除肿瘤组织后立即施行，且可以直视目标靶区域，缩短了手术与放疗的间隔时间，减少肿瘤细胞的增殖机会。可以将正常组织位移或遮挡在视野之外，精确设定照射野，对周围组织的影响风险较小,有效减少了放疗并发症的发生。2术中放疗的临床应用2.1 患者的选择患者是否可以进行IORT,是由放射医师以及
6、妇科肿瘤医师共同评估决定。标准的检查包括详细的病史采集和体格检查，评估患者耐受手术的能力，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）评估是否有远处转移，磁共振（MRIm或）CT评估盆腹腔局部病灶的进展程度，以及手术切除的可行性。如果为复发肿瘤，前次治疗的具体情况包括放疗的总剂量都需要详细记录。尽管对于高级别或者复发的妇科恶性肿瘤需要选择合适的治疗方法但是符合以下条件的患者可能会从IoRT获益。（1）可以耐受较大的手术。（2）外科手术后局部复发概率高，手术病理切缘阳性或者切缘接近癌灶。（3）无远处转移。（4）技术上可行。2.2 IORT在妇科原发恶性肿瘤中的应用对妇科原发恶性肿瘤的治疗，一般采取手
7、术为主，辅以化疗或放疗的综合治疗，以提高治愈率以及延长患者的生存时间。有关术中放疗治疗原发妇科恶性肿瘤的报道更多见于晚期宫颈癌的患者。1.1.1 IORT在原发晚期宫颈癌中的应用Giorda等进行了一项关于原发宫颈癌行术中放疗的II期临床试验,选取42例AIVA局部晚期的宫颈癌患者,无盆腔外转移的证据，给予50.4GyEBRT+顺粕+氟尿哪咤（5-FU）联合化疗，68周后行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，关腹之前行IoRT,照射范围包括两侧盆壁、宫旁组织、闭孔以及盆腔外血管，以及手术切除后镜下可见癌灶累及的其他相关组织。结果发现，患者的5年无病生存期（disease-freeSUrViVa
8、I,DFS）为46%,总生存期（OVeraIlSUrViVaI,OS）为49%,中位复发时间为22个月。对于术后无残余病灶的患者，其DFS和OS明显升高，分别为78%和81%,存在残余病灶的患者，其DFS和OS明显降低，分别为16%和20%。所以，对于治疗后存在残余病灶的患者，预后相对较差。研究中还指出，尽管最初的放化疗患者可以耐受，但是出现了围手术期以及术后并发症，包括：淋巴囊肿（22%）,盆腔脓毒症（14%）,输尿管屡（8%）,深静脉血栓形成（9%）,另有3例患者因盆腔感染而死亡。Martmez-Monge等报道了31例高级别宫颈癌患者，给予45Gy的EBRT+顺粕+5-FU联合化疗，然后
9、进行手术和IoRT,5年和10年的DFS分另IJ为70%和30%,5年和10年的OS分另IJ为67%和58%。其中约15%的患者出现IORT相关的副反应，2例患者在术后即出现慢性盆腔痛，1例患者出现了运动神经病。Gao等回顾性分析了27例FlGo分期为B期行IORT的宫颈腺癌患者，均无盆腔外转移的证据，术前加行EBRTf23例患者同时接受围手术期化疗，其中手术切缘阳性2例，切缘阴性19例，切缘接近癌灶6例，中位随访时间为81个月。其5年DFS为70.4%,OS为77.8%,局部复发率为7.4%,无论手术切缘阳性或者阴性，其术中放射区域的肿瘤控制率为100%。研究中指出，IORT最主要的副反应是
10、神经病变，其中2例患者在术后8个月及17个月时出现，相关副反应发生率较低，所以，对于原发高级别宫颈腺癌来说，手术联合IoRT是可以接受的治疗方案。然而,Cetina等进行的一项随机I期临床试验，选取FIGO分期为IB2IIB期的原发宫颈癌患者共211例并随机分为两组，所有患者均行EBRT+顺粕+吉西他滨联合化疗，随后100例患者行标准的短距离放射治疗，Ill例患者行根治性子宫切除术，中位随访时间为36个月，两组患者的DFS以及OS差异无统计学意义。其他学者的研究也得出了同样的结论。因此，关于放化疗后进行子宫切除术的益处有限。目前，尚未对放化疗后进行手术联合IORT以及仅行放化疗（包括近距离放疗
11、）的患者进行随机比较，然而，有限的长远利益及与常规治疗相比出现的明显的并发症，使得IORT对于原发宫颈癌的治疗策略并不受欢迎。所以，手术联合IoRT仅限于对于常规治疗方法疗效差的患者。1.1.2 IORT在原发卵巢癌中的应用有关IoRT在原发卵巢癌中的研究相对较少。有学者回顾性分析了25例原发卵巢癌患者，无远处转移的相关证据，所有患者均行理想的肿瘤细胞减灭术（残余病灶lcm）,术后17例患者行腹腔化疗，5例患者行静脉化疗（3例患者拒绝化疗），中位随访时间为78个月。结果表明，其5年DFS为56%,OS为64%,而联合腹腔化疗患者其DFS和OS较仅行IORT以及联合静脉化疗者升高。最常见的并发症
12、为神经病变，发生率约11%,但是，患者可以耐受。研究指出JORT可以应用于晚期卵巢癌患者，联合腹腔化疗可以提高疾病的局部控制率，且相关并发症可以接受，可以改善患者的预后。2.3 IORT在复发性妇科恶性肿瘤中的应用2.3.1 EBRT与复发性妇科恶性肿瘤仅行IoRT有可能改善肿瘤的局部控制率，若在术前或术后加行EBRT则患者接受的放疗剂量增加，近年来，越来越多的研究表明，对于复发性恶性W瘤的再照射有可能改善患者的预后。Sole等分析了61例局限性远处复发的妇科恶性肿瘤患者，包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌以及阴道癌，均行IORT（10-15Gy）,其中29例患者加行EBRT（辐射剂量30.650
13、.4Gy）,中位随访时间为42个月。10年总生存期为17%,局部控制率为65%,而没接受EBRT的患者，局部控制率降低，DFS以及OS均降低。另外，对于这些患者，相关的副反应并无增加。Calvo等回顾性分析了35例复发性妇科恶性肿瘤患者，包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌以及阴道癌，其中16例患者行EBRT+根治性子宫切除+IORT,19例患者仅行根治性子宫切除+IORT,结果发现尽管IORT在术中给予的是1次高剂量照射，但是加行EBRT的患者具有更好的预后，且相关的副反应可以接受。因此,在肿瘤复发时JORT不能替代EBRTo以上回顾性研究表明，尽管IORT对局部组织为1次高剂量照射，但是IORT
14、联合EBRT被证实有必要，可以改善复发患者的预后，且综合治疗的毒性可以接受，患者具有更好的预后。2.3.2 IORT与复发性宫颈癌对于复发性宫颈癌的患者，其治疗选择有限，包括姑息性化疗和支持治疗，但是对于局部孤立的复发病灶，有望通过手术或放疗来治疗。为了改善术后患者的预后，可以应用IORT破坏无法切除和术后残留的肿瘤组织。Mahe等回顾性分析了70例盆腔复发的宫颈癌患者，完成根治性手术及IoRT,30例患者术后无残余病灶,37例患者存在大体残余病灶，中位随访时间为15个月。1、2、3年的总生存期分别为47%、17%和8%,中位生存时间为11个月,局部控制率为21%,术后无残余病灶以及存在残余病
15、灶的患者其中位生存时间和局部控制率分别为13个月和10个月，27%和17%,三者相比差异无统计学意义，结论中指出，对于IORT的有效性仍需要进一步评估。另一项关于73例复发宫颈癌行IORT的研究，也得出了类似的结论。Martmez-Monge等回顾性分析了36例复发宫颈癌患者，术前均行EBRT+顺粕+5-FU联合化疗，然后进行根治性手术以及IORT,其中14%的复发宫颈癌患者术后存在大体残余病灶，28%镜下残余（切缘阳性），58%无残余病灶（切缘阴性）。10年的局部控制率为41.5%o然而，约58%的患者出现了远处转移，其中存在大体残余病灶的所有患者均出现了转移，约80%切缘阳性的患者出现转移
16、，对于切缘阴性的患者仅有38%出现了转移。结果表明，手术联合IORT有可能得到满意的局部控制率。然而，所有的研究均表明，无论对于局部控制率还是远处转移，切缘阴性都是最重要的。2013年美国国立综合癌症网络指南中指出，术中放疗不作为宫颈癌的常规治疗手段，仅可作为复发宫颈癌的治疗手段之一，推荐应用于放疗后盆腔中心复发行盆腔脏器廓清术、非中心复发但切缘阳性和已行远处转移病灶切除的宫颈癌患者。2.3.3 IORT与复发性子宫内膜癌绝大多数子宫内膜癌患者在早期即被发现，5年OS超过90%o有研究报道了25例复发的子宫内膜癌患者，先给予EBRT1然后行手术联合IoRT,5年OS分别是：切缘阳性(47%)z切缘阴性(71%),对于存在大体残余病灶的患者OS均5年。有研究报道的关于复发性子宫内膜癌的研究，行肿瘤细胞减灭术以及IORT的患者，其2年的DFS为78%,而未进行IORT的患者其DFS为67%,研究中指出，该差异无明显的临床意义，导致差异的原因有可能由于患者、肿
