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1、最新：抗菌勒管激素与多囊卵巢综合征（全文）多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome,PCOS）是导致育龄期妇女排卵障碍性不孕最常见的重要内分泌疾病之一。PCOS发病率为5%-10%,发病机制不清。1947年Jost发现抗苗勒激素（AMH）表达于睾丸支持细胞，20世纪克隆AMH后，其功能逐渐被认识。近年各国学者对AMH在PCOS中的作用进行大量研究，现就AMH的结构及其与PCOS的相关研究综述。概述AMH又称苗勒管抑制素（MIS）,属于转化生长因子（TGF-）超家族成员，由二硫键连接的多肽激素。在男性，AMH由睾丸Sertoli细胞分泌，抑制苗勒管的发育，参与睾丸的分化和发
2、育。在女性，出生后由卵巢颗粒细胞极少量分泌，分泌高峰在青春期和育龄期，其表达高峰在直径4mm的窦状卵泡,在直径4-8mm的窦状卵泡AMH表达逐渐消失，始基卵泡和衰萎卵泡不分泌AMH。但也有报道,AMH最早在妊娠36周胎儿始基卵泡的颗粒细胞中测出，抑制始基卵泡募集和生长。AMH过度表达的转基因小鼠试验表明，胎儿期AMH的存在对卵巢发育不利，明显影响卵巢和生殖细胞的发育。AMH抑制颗粒细胞增殖和卵泡成熟，降低卵泡对卵泡刺激素（FSH）的敏感性，抑制卵泡生长和优势卵泡的选择，从而减慢卵泡群的消耗，因此AMH过多或不足都将引起卵泡发育异常和生殖功能的紊乱。不少研究证实，血清AMH浓度与阴道超声下囊状卵
3、泡的数量相关，对卵泡募集起重要作用。AMH只由性腺分泌，在女性其血清浓度可能反映卵泡群的大小，是反映卵巢老化和卵巢储备功能新的标记物，在辅助生殖技术（ART）领域AMH比抑制素、FSH更灵敏,在超促排卵过程中AMH可对预获卵泡数进行预测评价卵巢过度刺激的风险，辅助诊断PCOS和对其治疗进行监测此外还有筛查卵巢颗粒细胞肿瘤，诊断真假两性畸形，抑制肺表面活性物质聚集及胎肺成熟等作用。PCoS与AMH一、卵泡发育方面PCOS发病机制不明确。目前研究认为，PCOS是卵巢病变，卵泡发育异常表现为始基卵泡募集异常造成小卵泡过多和优势卵泡选择障碍，导致不排卵。1 .卵泡过多与正常女性相比，PCOS患者血清和
4、卵泡液中AMH浓度较正常组高出2-3倍，且与2-5mm卵泡数呈正相关，与6-9mm卵泡不相关。对331例PCOS患者AMH信号转导通路的研究发现，AMHIIe49Ser基因多肽性可能是影响PCOS患者卵泡期AMH水平的因素之一。研究发现，PCOS患者多囊卵巢组织始基卵泡向初级卵泡转变期AMH的表达显著低于正常卵巢组织，说明PCOS患者在最早期的卵泡发育过程中存在AMH表达缺陷,AMH表达缺陷可能导致卵泡募集过多，同时窦卵泡数量增多使AMH分泌过量又阻碍了卵泡的进一步发育。但究竟是AMH参与了PCoS的病理变化还是PCoS卵泡数增多引起AMH高水平仍不清楚。研究表明，PCOS患者的女性后代在婴儿
5、及幼儿期血清AMH水平显著高于正常对照组,在性腺轴相对静止期卵泡很早开始发育,可能与AMH有关，推测PCOS病因可能与AMH及其受体的基因遗传学有关。但最近研究表明，虽然PCOS患者女性后代卵巢体积增大，但并未提及与AMH水平相关。与对照组比，去除AMH的小鼠其卵巢始基卵泡过早耗尽，推测始基卵泡的发育受到AMH的抑制。对卵巢活组织研究6发现，PCOS患者各个阶段生长卵泡的数量均高于正常组，但原始卵泡数量无不同。因此，多囊卵巢生长卵泡增多不是原始卵泡募集增多。虽然在动物实验和体外细胞培养中发现，AMH抑制原始卵泡募集和FSH诱导的卵泡生长，但其在调控人类卵泡发育中的具体作用还不清楚。目前对PCO
6、S卵泡增多的机制仍在研究中。2 .卵泡停滞PCOS的卵泡停滞在2-5mm的小卵泡阶段，与此阶段的AMH高表达一致。提示PCe)S患者卵泡停滞可能与AMH有关。有一种假说:AMH与FSH之间可能存在一种平衡，调节卵泡的选择过程。PCOS患者AMH合成与分泌过量，抑制了FSH诱导的芳香化酶的活化，导致卵泡发育受阻,推测AMH过多与FSH诱导的芳香化酶活性不足有关,这是PCOS卵泡停滞的特征。患者的卵泡数量没有增加，表明每个卵泡产生的AMH量是正常的。因此，AMH的抑制作用不是源于卵泡内的AMH过多,而是通过卵泡间的相互作用导致卵泡微环境中AMH效能过高，或由于PCOS患者循环中AMH浓度过高。有研
7、究指出是AMH的内分泌作用。在正常和PCOS的妇女中，2-5mm卵泡数与6-9mm卵泡数均呈负相关更支持这一假说，这种负相关反映了卵泡成熟过程中的抑制机制，且在发生PCOS时会放大。也有学者发现，卵泡数量和AMH浓度呈明显正相关，提出2-5mm卵泡过多本身就导致了AMH过多。颗粒细胞体外培养实验的结果表明，外源AMH可抑制颗粒细胞的芳香化酶mRNA的表达，这与AMH对卵泡发育起抑制作用的结论相一致。还有研究表明，AMH抑制芳香化酶的基因表达，但具体机制仍不清楚。AMH对PCOS卵泡停滞的作用机制尚不为人所知。二、激素水平方面1 .类固醇笛体激素尽管性腺苗体对窦前卵泡发育的作用机制尚不清楚,但近
8、年的研究强调了雄激素在早期卵泡发育中的作用。PCOS超声下2-4mm卵泡数量增多是其典型表现，这与卵巢内雄激素水平过高密切相关。Laven等发现,PCOS患者血清中AMH显著升高和升高的雄激素及睾酮水平显著相关。有研究也显示，PCOS组较对照组AMH显著升高,而高雄激素的PCOS较正常雄激素的PCOS血清AMH更高。也有学者认为，AMH与雄激素的相关性只在PCOS组内表现出来，而正常对照中未发现此相关性，多重回归分析后这种组内的相关性消失，与AMH相关的只是2-5mm的卵泡数。雄激素能作用于雄激素受体,雄激素受体基因在窦前卵泡和窦状卵泡颗粒细胞上表达更为显著，这与颗粒细胞的增生和卵泡的发育呈正
9、相关。有学者考虑到雄激素对小卵泡生长的重要影响，认为体内雄激素过多是PCOS小卵泡过多的主要原因。在PCOS卵巢中AMH可抑制颗粒细胞将雄激素转化为雌激素，导致局部高雄激素环境，从而抑制优势卵泡形成，卵泡发育停止并产生更多AMH,加重局部高雄激素环境,形成恶性循环。研究发现，PCOS患者血清AMH水平显著增加，与雌二醇（E2）负相关，且与正常女性一样随年龄增加而降低。这可解释为AMH抑制芳香化酶活性，使E2的合成和分泌过程受阻9,导致PCOS患者E2水平正常或降低，雄激素水平升高。从而推测AMH可能在PCOS苗体激素生成失调方面有影响。研究发现，青春期PCOS患者AMH与E2水平显著负相关，而
10、成年PCOS则无此相关性，具体关系仍需进一步研究。AMH以时间依赖的方式抑制FSH诱导卵泡发育。有不少研究发现,血清AMH和FSH呈负相关，FSH可降低AMH和其型受体在卵巢颗粒细胞的表达，但发现PCOS患者血清AMH和FSH无这种相关性，Laven等发现，血清AMH和黄体生成激素（LH）不相关。给予PCOS患者低剂量重组FSH治疗可显著降低卵母细胞AMH表达，这与Wachs等的研究一致。对非PCOS者予FSH刺激后AMH水平也减低，可能通过影响卵泡的生长而影响AMH的水平。2 .胰岛素一方面，胰岛素可能作为卵巢颗粒细胞营养因素，使分泌AMH的细胞数量增加，但也不能排除可能会使对胰岛素敏感的颗
11、粒细胞产生过多的AMH。相反,AMH水平高可能导致与高胰岛素血症相关的雄激素水平增高。研究表明，二甲双服治疗对胰岛素抵抗（IR）和多囊卵巢有改善，小卵泡数减少，但睾酮、AMH.抑制素B水平无明显变化。Moran等研究表明，PCOS患者IR和AMH水平无相关性。但中国台湾Chen等发现，PCOS患者大量窦状卵泡及增大的卵巢体积与AMHx肥胖、IR、高雄激素状态可能有关。这有助于揭示减重或改善IR后可以改善PCOS患者的排卵功能。但是目前对PCoS患者IR与AMH的关系仍有争论。此外，最近有研究发现，AMH与晚期糖基化终末化产物呈明显正相关，推测两者可能共同作用参与PCOS的不排卵。=临床应用方面
12、1 .诊断标准目前PCOS的诊治方法仍然是生殖医学领域争论的问题。PCOS是以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症及超声表现多囊卵巢为主要特征的复杂的综合征，卵巢体积也是诊断的重要标准。口服避孕药6个月后，PCOS患者较正常人卵泡数明显减少，但血AMH无变化。提示AMH比卵泡数能更准确地诊断PCOS,且血清AMH水平与卵巢体积正相关，与卵巢血流不相关。但也有报道AMH水平与卵巢体积不相关。研究发现，青少年无排卵PCOS患者比正常月经周期女性血清AMH水平高，推测AMH高水平可能是PCOS早期表现。PCoS患者AMH,LH和睾酮水平高于对照组，AMH与E2明显负相关。但正常组则无此相关性，推测AMH可
13、能在PCOS患者苗体激素产生异常中有一定作用。认为评估稀发排卵或无排卵妇女AMH水平是诊断PCOS的有效方法。2 .二甲双胭二甲双胭不但降低胰岛素水平,而且间接降低雄激素水平、提高排卵率、改善卵泡发育、改善月经稀发及闭经等症状，因而作为治疗PCOS的一线药物。近年研究发现，二甲双胭可降低PCOS患者血清中AMH水平，但基础卵泡数及卵巢的形态无明显改变。Fleming等研究发现,AMH水平与服药时间长短明显相关，口服二甲双胭4个月，血AMH水平无改变。二甲双服治疗PCOS可降低患者血清胰岛素、睾酮和E2,同时增加妊娠率和活产率。也有相反观点，对PCOS患者体外受精前给予二甲双胭预处理，发现并不改
14、变卵巢对FSH的敏感性和妊娠结局。目前对二甲双服改善卵泡发育仍有争议。3 .卵巢衰老/卵巢储备AMH是唯一从初级卵泡到窦卵泡期由颗粒细胞产生的激素,随时间推移和年龄增长而降低，并在其他与年龄相关的因素，如血清FSH和抑制素B水平、卵泡数目发生变化之前就发生变化。卵泡期、妊娠期及产褥期AMH水平无明显变化，且不受FSH影响，是反映生育能力下降最好的标记物。在年龄38岁的正常女性,血清AMH浓度非常低或者检测不出，而同样年龄PCOS患者AMH水平仍较高。说明AMH可能是预测卵巢储备功能更好的标记物。最近研究证实，PCOS患者卵泡液中AMH水平与其经ART妊娠的胚胎质量相关，但因样本量小，无明显统计学差异。Wunder等对体外受精(IVF)或胞浆内单精子注射(ICSI)技术的妊娠结果研究发现，受孕者的血AMH与抑制素B比未受孕者明显升高，且与卵泡数有强相关。推测AMH和抑制素B可能是预测WF技术妊娠结局的标记物，但仍需进一步证实。综上所述，已经证实PCOS患者血清AMH水平较正常人显著增加，但与PCoS卵泡生长发育和病理生理间的作用仍不清楚，预测将来AMH可用于诊断治疗PCOSs监测和预测卵巢储备功能，作为评估ART结果的标记物。
