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1、耐多药结核病的治疗探讨内容 可获得的药品 经验治疗 基于药敏结果的治疗 治疗的评价 治疗转归（定义）第第1组组一线口服药一线口服药I异烟肼异烟肼INH/H利福平利福平RMP/R吡嗪酰胺吡嗪酰胺PZA/Z乙胺丁醇乙胺丁醇EMB/E利福布丁利福布丁Rfb利福喷丁利福喷丁第第2组组注射剂注射剂阿米卡星阿米卡星AMK卡那霉素卡那霉素KM卷曲霉素卷曲霉素CM链霉素链霉素S第第3组组氟喹诺酮类氟喹诺酮类(FQ)左氧氟沙星左氧氟沙星Lfx氧氟沙星氧氟沙星Ofx加替沙星加替沙星Gfx莫西沙星莫西沙星Mfx第第4组组二线口服抗菌药二线口服抗菌药乙硫异烟胺乙硫异烟胺Eto丙硫异烟胺丙硫异烟胺Pto环丝氨酸环丝氨酸
2、Cs特立齐酮特立齐酮Trd对氨基水杨酸对氨基水杨酸PAS第第5组组其他效果未确定的药品其他效果未确定的药品利奈唑胺利奈唑胺Lzd克拉霉素克拉霉素ClrCarbapenem阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸Amx/Clv氯法齐明氯法齐明Cfz大剂量异烟肼大剂量异烟肼4第一组：乙胺丁醇 高剂量的杀菌作用 剂量:15-25 mg/kg/天：仅在初始阶段使用高剂量，长期治疗剂量控制在15 mg/kg/天左右 肾衰：同样的剂量，但是每周给药3次 肥胖：根据理想体重（IBW）校正剂量 与食物一同进食/空腹服用男性理想体重（男性理想体重（IBW）(kg)=(身高身高(cm)-154)x 0.9+50 女性理
3、想体重（女性理想体重（IBW）(kg)=(身高身高(cm)-154)x 0.9+45.55第一组：吡嗪酰胺剂量：25 mg/kg/天(每天最大剂量为2克)儿童：20-40 mg/kg/天 肾衰：25 mg/kg 每周3次；血液透析后额外给一次药 肝脏疾病：小心！肥胖：根据理想体重给药与食物一同进食/空腹服用6吡嗪酰胺不良事件：痛风，关节痛 肝毒性 皮疹 光敏性 胃肠道不良事件第一组：利福布丁剂量：5 mg/kg/天(最大剂量 300 mg)儿童:?5 10 mg/kg/天 肾衰：肾小球滤过率GFR 卡那霉素 阿米卡星 10注射剂 卷曲霉素：第一选择 局限性：可获得性 保质期短 需要电解质监测
4、成本 卡那霉素：相对便宜 容易获得 阿米卡星：普遍可获得 不良事件常见11注射剂 交叉耐药 链霉素耐药：通常对卡那霉素，阿米卡星和卷曲霉素敏感 很少出现链霉素和卡那霉素同时耐药的基因突变 卷曲霉素耐药：通常对卡那霉素和阿米卡星敏感 如果交叉耐药：卡那霉素耐药 阿米卡星耐药 阿米卡星耐药：通常对所有的注射剂耐药 卡那霉素耐药：对阿米卡星和卷曲霉素的交叉耐药不确定注射剂 不良事件 肌肉注射：如果困难：可以改成静脉注射，有时在药品核准标示外使用静脉注射（例如 仅用于肌肉注射的卷曲霉素）中毒性肾损害 第八颅神经损害 卷曲霉素：电解质紊乱(低钾血症)监测：肾功+电解质监测 听力测定：预先监测&万一出现症
5、状（耳鸣,听力丧失，前庭疾病）注射剂 应用方面 每日治疗：前 2-3 个月 通常只要住院（在6次涂片阴性之后，每次涂片间隔1周）因此：每周5次：直到至少3次培养阴转 每周3次：余下的强化期!只有耐多药结核病治疗的药品才可以使用非每日给药治疗!注射剂 应用方面 很强的抗结核药品 剂量：监测浓度！15 mg/kg/天,初始阶段每周5-7次 间歇剂量：15 25 mg/kg/次 60岁:10mg/kg/天 儿童：15-30 mg/kg/天(最大剂量 1g)峰值目标：35-45g/mL(25-35 g/mL 可以接受)15注射剂 应用方面特殊情况：特殊情况：肾衰/透析：12-15 mg/kg/次；每周
6、2-3 次 肥胖患者：使用理想体重调节剂量：校正体重：理想体重（IBW）+超出体重的40%男性理想体重（男性理想体重（IBW）(kg)=(身高身高(cm)-154)x 0.9+50 女性理想体重（女性理想体重（IBW）(kg)=(身高身高(cm)-154)x 0.9+45.516第三组：氟喹诺酮类 新一代FQ(Lfx,Mfx,Gfx)前一代FQ(Ofx,Cfx)左氧氟沙星(1000 mg/天)低剂量效果不好(500mg/天)莫西沙星(400 mg/天)体外实验：是抗结核分枝杆菌效果最好的FQ 比氧氟沙星效果好；没有与左氧氟沙星进行比较的研究。17氟喹诺酮类 环丙沙星 比氧氟沙星、左氧氟沙星和莫
7、西沙星的临床效果差 考克蓝meta分析：使用环丙沙星与 Ofx,Lfx,Mfx比较：复发率 痰菌阴转时间 加替沙星 与Mfx,Lfx相似 有血糖代谢障碍的风险18氟喹诺酮类（FQ）所有FQ均为一个靶基因(gyrA gene)同时使用 1 FQ 治疗不去作用 没有完全的交叉耐药:如果耐Ofx，对Lfx/Mfx.可能仍然敏感氟喹诺酮类 不良事件（AE）心律失常：治疗前一定要作心电图ECG：QT间期延长?对心悸、无前兆的不舒服等要进行心脏学检查 其它纠正QT延长的药品!?血糖代谢障碍：加替沙星 跟腱滑膜炎Tendinosynovitis 断裂rupture(Achilles tendon!跟腱)QT
8、间期延长的药品可能存在可能存在TdPTdP危险危险左氧抗生素莫西沙星抗生素尼洛替尼慢性髓细胞白血病（CML）奥坦西隆（枢复宁）恶心，呕吐雷诺嗪慢性心绞痛舒尼替尼胃肠道基质瘤齐拉西酮精神分裂症，双相障碍（躁郁症）条件性的条件性的TdPTdP危险危险阿米曲替林抑郁环丙沙星抗生素丙咪嗪抑郁，夜尿症AzCERTAzCERT未列入未列入氯噻酮高血压达沙替尼CML双氢克尿噻高血压速尿高血压，水肿22左氧氟沙星 剂量:500-1000 mg/day(通常 750 1000 mg)儿童:5岁:10mg/kg/天 35 g/mL有中枢神经系统(CNS)毒性的危险29第四组：对氨基水杨酸(PAS)阻碍叶酸代谢抑制
9、结核杆菌生长 效果有限 耐受性较差(胃肠道不良事件)肠溶型制剂：不良事件较少 不良事件：胃肠道 肝毒性和凝血障碍（罕见）可逆的甲状腺机能减退(若与Eth/Pth合用危险性增加）30对氨基水杨酸(PAS)剂量：8 12 g 每日，分2-3次服用 儿童：200-300 mg/kg/日(2 4次服用)肾衰无需调整剂量 冰箱（低温）保存 可以不与食物共同服用，但比较困难 与酸奶，苹果酱，酸性果汁合服剂量的逐步增加32第五组：氯法齐明 Clofazimine 用于治疗麻风病 作用机理不清楚 剂量：通常100mg 每日 有时初期2个月的每日200mg，然后转到每日100mg 最好与食物共同服用 不良事件：
10、光敏反应 Photosensitivity 皮肤变色，皮肤干燥，皮疹，瘙痒 胃的耐受性 视网膜病 肠梗阻，肠道出血第五组：阿莫西林-克拉维酸 对TB作用?可能是早期杀菌作用（EBA）与碳青霉烯类合用阻断bta-内酰胺酶 剂量：500/125 mg tid，作为碳青霉烯类的辅助剂2000/125 mg bid，作为抗结核药 儿童：80 mg/kg/日，分2次服用 肾衰：肾小球滤过率（GFR）10-30 mL/:1000/62,5 mg bid GFR 10 mL/:1000/62,5 mg 每日一次 透析：每日一次+血液透析（HD）后 最好与食物共同服用34第五组：利奈唑胺Linezolid 剂
11、量:600 mg 每日一次 儿童:10 mg/kg/dose,tid 与Vit B6合用 不良事件:骨髓抑制 神经病变利奈唑胺 Linezolid36第五组：碳青霉烯Carbapenems 碳青霉烯:亚胺培南 imipenem和 美罗培南meropenem 体外对结核杆菌有效 应用的局限性:昂贵 静脉用药（IV），每日2 3次 临床经验有限 我们布鲁塞尔中心使用的病例最多37第五组：碳青霉烯 剂量:初始20-40 mg/kg 每日3次,最大剂量2g per dose院外治疗:2g 每日2次 肾衰:GFR:20-40 mL/:500mg 每日3次 GFR 30 天的制剂：可能降低效果-以前的依从
12、性经验治疗 4种一线制剂：INH-RMP-PZA-EMB+二线注射剂+佛喹诺酮类+最后第四组药物：确保至少4种有效药物+第五组药物如果需要（很有可能XDR-TB)49基于DST结果的治疗 强化期(8 个月)至少4种有效药物 二线注射剂 吡嗪酰胺（无论体外耐药与否）继续期(整个疗程应 20 个月)停止注射剂(没有/或很少其它有效药物除外)基于DST结果的治疗 抗TB药的选择:尽量使用第一组药物 二线注射剂 佛喹诺酮类 第四组药物:乙硫异烟胺 环丝氨酸 PAS 第五组药物:根据可获得性、价格、可否监测、副作用的危险程度等 2种作为1种用 基于DST结果的治疗绝不能对失败的方案仅添加一种药物!强制性
13、DOTS由于缺乏人力，即使在比利时也不总是DOT 重点对以前治疗失败的患者治疗效果的评价 每月痰涂片和培养 如果治疗3个月仍培养阳性 进行新的DST治疗转归 治愈:完成了治疗 规划的方案 治疗的后12个月 5次连续培养阴性(标本收集至少间隔30天)!后12个月一次培养阳性:如果没有临床症状恶化，并且阳性培养后 3次培养阴性(至少间隔30天)，仍可为治愈治疗转归 治疗完成:完成了治疗 规划方案 缺少细菌学结果不符合治愈的定义 死亡:治疗期间任何原因的死亡治疗转归 治疗失败:治疗后12个月 2 培养阳性或 任何最后3次培养有一次阳性或 临床决定提前停止治疗(临床/放射检查结果不好或严重的不良事件)治疗转归 丢失:非医疗性的治疗中断 连续2个月 迁出:患者转到其它单位+不知道治疗转归结果治疗转归 预期成功治疗的因素:外科手术 EMB/PZA-敏感 喹诺酮的应用 岁数年轻 HIV阴性(!对HIV阳性者要进行及时的ART!)治疗转归 培养阴转的时间:治疗转归的阶段性指标:下列情况可使阴转滞后 之前有过MDR-TB的治疗 初始痰培养菌落计数高 胸片双侧空洞 耐药程度高 59治疗转归 预期治疗失败的因素：以前有治疗的历史 耐药数量多 胸片有空洞 治疗2-3 个月后培养仍然阳性 HIV 感染
