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1、药品安全性监测 与风险管理内容提要 引言 安全性监测与风险管理概述 国外风险管理发展现状 我国发展现状 挑战引言 安全性监测与风险管理 风险 药品风险内涵 危害发生的可能性及其严重性的结合（危害发生的可能性及其严重性的结合（ICHICH）客观性可变性不确定性普遍性风险风险效益效益l药品风险的来源研发生产流通使用病例少（病例少（Too fewToo few）研究时间短（研究时间短（Too shortToo short）试验对象年龄范试验对象年龄范围窄围窄（Too medium-Too medium-agedaged）目的单纯（目的单纯（Too Too restrictedrestricted）用
2、药条件控制较严（用药条件控制较严（Too homogeneousToo homogeneous）5 TOO5 TOO上市前药品研究和开发上市前药品研究和开发的水平的水平上市前药品技术评价的上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平水平和注册管理的水平上市后药品不良反应监上市后药品不良反应监测的水平测的水平上市后药品研究与评价上市后药品研究与评价的水平和管理水平的水平和管理水平科学发展的局限性科学发展的局限性各方的责任感、公众的各方的责任感、公众的认知认知WHAT?WHAT?我国药品风险大事记药品质量问题1.1.药品生产管理漏洞药品生产管理漏洞 齐二药、安徽华源、上海齐二药、安徽华源、上海华联华联
3、2.2.基于成本考虑的系统误差基于成本考虑的系统误差 低限投料、以次充好、停低限投料、以次充好、停用关键设备用关键设备3.3.药品监督管理政策、制度及药品监督管理政策、制度及其执行其执行4.4.药品价格政策及其影响药品价格政策及其影响5.5.市场混乱市场混乱医疗机构常见药品安全性问题储存处方操作不遵守操作规程不遵守操作规程静脉给药速度过快静脉给药速度过快临床用药监护意识不够临床用药监护意识不够超适应症用药超适应症用药超剂量用药超剂量用药不合理给药间隔不合理给药间隔过多的联合用药过多的联合用药禁忌用药禁忌用药储存条件（低温、避光）储存条件（低温、避光）FDAFDA将药品风险管理解释为在药品生命周
4、期内将药品风险管理解释为在药品生命周期内,用于优化药品的效益用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的风险比的一个反复持续的管理过程。管理过程。欧盟在欧盟人用药品风险管理制度指南中欧盟在欧盟人用药品风险管理制度指南中提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预,被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险关风险,包括风险交流和风险最小化干预活动的包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。有效性评估。l药品风险管理 FDA 欧盟欧盟l药品风险管理Q9药品风险管理的最终目标是实现药品风险管理的最终目标是实现效益风
5、险最优化。效益风险最优化。药品不良反应监测是最经济的药药品不良反应监测是最经济的药品上市后风险管理手段。品上市后风险管理手段。药物警戒（药药物警戒（药品不良反应监品不良反应监测）测）药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）指指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无关的或下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。意外的有害反应。药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法 药品不良事件(Adverse Drug event,ADE)是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗
6、有因果关系。因果关系。药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药物警戒（Pharmacovigilance）药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。相关，而且还与社会学相关。-药物警戒的重要性：药品安全性监测药物警戒的重要性：药品
7、安全性监测 WHOWHO（20022002）药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手直到上市使用的整个过程。就开始着手直到上市使用的整个过程。上市后安全性监测（四期临床）上市后安全性监测（四期临床）开发研开发研究究研发前研发前研发产研发产品线品线(0 期期)早期临床试验早期临床试验(I/II 期期)产品注册产品注册关键临床关键临床试验试验(II/III 期期)批准上市批准上市药品的安全性评价贯穿于始终药学结构筛选；毒理学研究；临床前研药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确究；制剂的稳定性研究；质量标
8、准的确定；上市后监测定；上市后监测药品停药品停市区间市区间R/BT(时间时间)1.0E（评价曲线）（评价曲线）0.0上市前上市前上市后上市后药品上药品上市区间市区间核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、发展趋势，从而预置管理的机制、制度。基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度国外药品上市后风险管理发展 组织机构组织机构新药办公室（新药办公室（OND）药品监测流行病学办公室（药品监测流行病学办公室（OSE）沟通、协作美国国会将在美国国会将在5 年之内批准向年之内批准向FDA 拨款拨款2.25 亿美元
9、，亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药年发布的药品安全品安全5年规划中明确指出年规划中明确指出2008年费用为年费用为2500万美元。万美元。（FDAAA）美国药品上市后风险管理现状法律法规、指导性文件 近年发展进程近年发展进程19991999年年5 5月，月，FDAFDA提出：医药产品使用中的风险管理，提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。应创建一种风险管理的框架。2002 2002年，年，FDAFDA提出提出“2121世纪药品生产质量管理实践世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑的举措一项基于风险考虑的举措”。2
10、0022002年年6 6月月1212日，国会批准处方药使用者付费法案日，国会批准处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User Fee Act(The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA PDUFA III)III)。2005年年3月月24日，美国食品药物管理局（日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关）发布了关于药品风险管理的于药品风险管理的3个最终指南。个最终指南。2007 年年9 月月30 日，布什总统签署了编号为日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的的食品药品监督管理局食品药品监督管理局2007 修正法案（修正法
11、案（FDAAA），在），在该法案中，处方药使用者付费法案（该法案中，处方药使用者付费法案（PDUFA）获得）获得批准，在其第九部分中首次明确提出批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后加强对药物上市后的安全监管的安全监管”。2008年年12月依据月依据FDAAA，发布了药品安全，发布了药品安全5年规划年规划（Prescription Drug User Fee Act(PDUFA)IV Drug Safety Five-Year Plan）。）。主要法规和指导性文件 食品、药品和化妆品法食品、药品和化妆品法 （FDCAFDCA）在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠在法律层面上
12、为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础定了基础 处方药申报者费用法案处方药申报者费用法案 （PDUFAPDUFA）PDFUFAPDFUFA纳入风险管理；纳入风险管理；PDUFAPDUFA推进了推进了FDAFDA药品安药品安全体系的现代化进程全体系的现代化进程 食品药品监督管理局食品药品监督管理局20072007修正法案（修正法案（FDAAAFDAAA）限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 联邦行政法规（联邦行政法规（CFR)CFR)药物警戒规范与药物流行病学评估指南药物警戒规范与药物流行病学评估指南描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别描
13、述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解释安全信号。释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。低目标。风险最小化执行方案的制定与应用指南风险最小化执行方案的制定与应用指南 RiskMAP是在保证药品疗效的前提下是在保证药品疗效的前提下,以降低药品以降低药品已知风险为目标已知风险为目标,运用安全管理策略来达到一定具运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推主要手段：目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。广；提醒系统
14、；动态链接系统。案例分析 异维异维A A酸酸 PPPPPP（19981998）SMRT SMRT（20022002）RiskMAP RiskMAP(2004)(2004)iPLEDGE iPLEDGE（20062006）患者患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献血血医生医生 注册登记并同意遵守规定注册登记并同意遵守规定批发商、药房批发商、药房 注册登记并同意遵守规定注册登记并同意遵守规定强制培训、强制监测、上市后评价强制培训、强制监测、上市后评价 沙利度胺和来那度胺沙利度
15、胺和来那度胺 那他珠单抗那他珠单抗 欧盟 组织机构组织机构 欧洲药品局欧洲药品局人用药委员会人用药委员会 药物警戒工作组药物警戒工作组负责药品整个生命周期的各个阶段负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理药品风险的识别、评估和管理法律法规 Directive 65/65/EEC 质量质量 安全安全 有效有效 EC726/2004法规法规 Eudra Vigilance数据系统数据系统 对公众发布药物安全信息对公众发布药物安全信息 对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚 要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管要求企业在产品上市时提供药物警戒
16、、风险管理文件；增加理文件；增加“定期安全更新报告频率定期安全更新报告频率”；上；上市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等息等 欧盟人用药品风险管理指南欧盟人用药品风险管理指南 整个生命周期均可要求提供整个生命周期均可要求提供 下述情况提供：下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对对于有显著改变并申请上市许可时于有显著改变并申请上市许可时,也需提供也需提供,除非管除非管理当局同意；（理当局同意；（3 3）管理当局要求时）管理当局要求时,包括上市前和包括上市前和上市后；（上市后；（4 4）发现应当关注的与安全有关的问题）发现应当关注的与安全有关的问题。风险管理计划内容风险管理计划内容：（：（1 1）安全性特征描述及药物警）安全性特征描述及药物警戒计划戒计划 ；（；（2 2）风险最小化措施需求的评估及风险）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划最小化计划 法律法规人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)Q9质量风险管理质量
