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1、青霉素合成新型头孢菌素青霉素合成新型头孢菌素中间体中间体GCLE的研究的研究GCLE的研究及意义的研究及意义 GCLE，即7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，分子式为C24H23ClN2O5，相对分子质量为4865，是继7-氨基头孢烷酸(7ACA)和7-氨基十去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)之后合成头孢菌素药物的又一主要中间体，三者被称为头孢菌素三大母核。n 以7-ACA为中间体修饰C3-位及C4-位侧链进行各种头孢菌素的合成，因其价格昂贵，限制了以其为中间体的头孢菌素的生产。n 7-ADCA的C3位的甲基难再进行化学修饰，限制了功能团的引入。n GCLE的C3-位氯甲基基团(C3
2、-CH2Cl)具有化学活泼性，活化了许多C3-位的取代反应，从该关键中间体可以在温和的反应条件下方便地制取各种类型的新半合成头孢菌素。GCLE不但可直接与各种杂原子取代基缩合，生成3位为杂原子取代的甲基类头孢菌素，可以通过Wittig反应获得3位为烯烃、炔烃类取代基的衍生物，而且还可以替代头孢菌素C和7-ACA来生产下游产品。n 综上所述，GCLE与7-ACA和7-ADCA相比，不仅实现了C3-位的功能改造，而且是以廉价的青霉素为原料，通过化学转化得到了抗菌谱更广，对-内酰胺酶更稳定的头孢菌素中间体。合成GCLE技术n 合成GCLE的关键是青霉素扩环和卤化过程，卤化过程可在扩环过程中进行，也可
3、在闭环后完成，还可通过还原后的3-环外双键化合物直接卤化得到。闭环前卤化n采用硫代亚磺酸酯为亚磺酸捕捉剂，对位于亚磺酸捕捉体的侧链3-甲基-3-丁烯酸的烯丙位进行卤化，卤化试剂为电解含有硫酸的饱和NaCI溶液所产生的Cl2、HOCl、Cl2O等烯型活性氯化剂，最后用氨水闭环，得到所需的3-氯甲基-3头孢烯酸。其简易工艺流程如下：闭环后卤化n 由3-去乙酰氧基头孢（7-ADCA)出发直接丙位溴化，虽易进行，但卤化后将生成的 烯而失去药效，因此必须将 烯进一步氧化成3烯，再还原得到3-卤代甲基头孢。因此，闭环后卤化常用的方法是先将3-甲基头孢菌素氧化，再通过光溴化得到3-溴甲基亚砜体，然后经过还原
4、得到目标化合物。但收率只有55 61。当R1基团为苯乙酰氨基时，也会生成一半的苄基溴化的副产物。3-环外亚甲基头孢衍生物直接氯化n 将青霉素亚砜酯以NBS等N-卤代试剂开环，Lewis酸催化闭环得到环外亚甲基化合物简单而专一的方法，基本成为青霉素扩环制备3-环外亚甲基化合物的最主要方法。n 以还原后的3-环外双键化合物为中间体，可直接卤化得到3-卤代甲基头孢菌素衍生物，这就开辟了一条较新的以3-环外双键化合物为原料合成3-卤代甲基头孢菌素中间体的方法。国内研究进展n 国内已有以青霉素为起始原料，经氧化、酯化、开环、氯化、闭环等反应制得GCLE，其总收率为50，纯度为97，其中改进了 氯化和闭环
5、反应。n 也有通过以青霉寨G钾盐为原料，经酯化、氧化、扩环、还原合成得到3-环外亚甲基头孢烷酯。n 浙江大学以青霉素V钾盐为原料，用过氧乙酸进行氧化，以对硝基苄基氯进行羧基的保护，用改进的Kukolja法，经AcCIKI还原，得到的还原产物用Br2在碱性条件下直接溴化，得到-7-苯乙酰氨基-3-溴甲基头孢-4-羧酸对硝基苄酯，溴化收率达到75 80。日本研究方向n 日本大冢化学制药公司以青霉素G为原料，将它的酯化物经热解、开环、氯化、氨解闭环，即先卤化后闭环反应制得GCLE。n 此合成路线工艺条件较难控制，对亚磺酸捕捉剂和氯化试剂要求较高，若条件控制不对，在卤化关环后将无法形成头孢母核，而又返
6、回到青霉素的母核，或直接形成3去乙酰氧基头孢母核。n 若以7-ADCA类型原料光溴化法合成3-卤代甲基头孢菌素中间体，要么反应步骤长，要么收率偏低。n 若以3-环外亚甲基头孢衍生物直接氯化合成GCLE,条件温和，且较易完成。n 综合原有的GCLE合成路线，以青霉素G为起始原料，采用改进的Kukolja扩环法，先扩环生成3-环外双键化合物后，再以氯化亚砜为卤化剂直接得到3-卤代甲基头孢烷酯，这是一条较新的以3-环外亚甲基头孢衍生物 为原料合成GCLE的方法。合成工艺流程如下：前景n 我国青霉素产量较大，生产成本较低，除了出口及国内临床使用外，尚有较多余量，因而将廉价的青霉素G经化学转化制取各类头孢菌素是符合国情的。n 如果将部分青霉素转化为头孢菌素中间体及原药，不仅可满足国内市场的需要，而且会给企业带来更大的经济效益可以预见，随着国内-内酰胺类抗生素产品结构的不断更新，以及GCLE本身的工艺技术水平不断提高，这类新产品所需的重要原料GCLE也将会有广阔的市场。结论n 总之，GCLE是非常具有生命力的中间体，它的出现给青霉素工业盐开辟了新的时代，又由于它的起始原料是廉价的青霉素，因此积极开发GCLE是当前抗生素工业的热 点之一，这对我国民族医药工业的发展意义 重大。
