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1、非典型抗精神病药物的新发展非典型抗精神病药物的新发展一、概述一、概述n新的非典型抗精神病药，在化学和药理学新的非典型抗精神病药，在化学和药理学特性很独特。由于有疗效，而没有锥体外特性很独特。由于有疗效，而没有锥体外系副作用，被称非典型抗精神病药。系副作用，被称非典型抗精神病药。n典型抗精神病药药理学作用阻断多巴胺典型抗精神病药药理学作用阻断多巴胺D2受体。疗效控制症状，减少攻击，降低病受体。疗效控制症状，减少攻击，降低病情复发危险。情复发危险。n该类药物存在较大局限性：该类药物存在较大局限性：n(1)对阳性症状有效；对阳性症状有效；n(2)对阴性症状疗效有限；对阴性症状疗效有限；n(3)对认知
2、缺陷疗效小。对认知缺陷疗效小。n副作用：副作用：n明显抗胆碱作用；明显抗胆碱作用；n性功能异常性功能异常;n短暂的运动障碍，以及长期副作用。短暂的运动障碍，以及长期副作用。n用药初期，急性肌张力障碍，后期也会出用药初期，急性肌张力障碍，后期也会出现。继续用药产生运动过缓和僵硬，现。继续用药产生运动过缓和僵硬，“继继发性发性”阴性症状抵消药物疗效。阴性症状抵消药物疗效。n新药疗效包括：新药疗效包括：n(1)有效治疗更多病人；有效治疗更多病人；n(2)治疗范围广；治疗范围广；n(3)锥体外系副作用减少；锥体外系副作用减少；n(4)不会使催乳素水平升高。不会使催乳素水平升高。n非典型抗精神病药的广义
3、和狭义解释。非典型抗精神病药的广义和狭义解释。n氯氮平氯氮平1989年批准使用。于年批准使用。于1994年利培年利培酮开始使用标志非典型抗精神病药使用向酮开始使用标志非典型抗精神病药使用向前进了一步。前进了一步。n自那以后，奥氮平和奎硫平（思瑞康）也自那以后，奥氮平和奎硫平（思瑞康）也投入使用，还完成舍吲哚（投入使用，还完成舍吲哚（serlect）和齐）和齐哌西酮（哌西酮（zeldox）临床试验。）临床试验。二、药理学和药物动学二、药理学和药物动学 n受体特征是用药物与各种神经递质受体的受体特征是用药物与各种神经递质受体的亲和力来表示。亲和力来表示。n抗精神病药对所有具高亲和力的受体有拮抗精神
4、病药对所有具高亲和力的受体有拮抗作用。抗作用。n各种非典型抗精神病药药理作用相似。具各种非典型抗精神病药药理作用相似。具有与多巴胺有与多巴胺D2受体拮抗的受体拮抗的“抗精神病抗精神病”特特征。征。n该药物对各种胆碱能受体、组胺能受体、该药物对各种胆碱能受体、组胺能受体、去甲肾上腺素能受体等亲和力有明显差异。去甲肾上腺素能受体等亲和力有明显差异。n曾有人建议将非典型抗精神病药分为曾有人建议将非典型抗精神病药分为“选选择性择性”拮抗剂和多受体拮抗剂。拮抗剂和多受体拮抗剂。药物阻断各种受体情况药物阻断各种受体情况 受体受体作用作用可能会产生的副作用可能会产生的副作用多巴胺多巴胺D2受体受体抗精神病效
5、果抗精神病效果对阳性症状有疗效对阳性症状有疗效锥体外系副作用锥体外系副作用(IPS)肌张力肌张力障碍，帕金森神经功能障碍，障碍，帕金森神经功能障碍，迟发性运动障碍，内分泌变化，迟发性运动障碍，内分泌变化，性功能障碍性功能障碍5HT2A受体受体锥体外系副作用减少锥体外系副作用减少性功能障碍性功能障碍5HT2C受体受体未知未知体重增加体重增加组胺组胺H1受体受体未知未知镇静、胃口增大，低血压镇静、胃口增大，低血压毒蕈碱受体毒蕈碱受体锥体外系副作用减少锥体外系副作用减少视力模糊，口干，便秘，窦性视力模糊，口干，便秘，窦性心动过速，记忆功能障碍心动过速，记忆功能障碍1肾上腺素能受体肾上腺素能受体未知未
6、知体位性低血压，头晕体位性低血压，头晕2肾上腺素能受体肾上腺素能受体未知未知药物间的相互反应药物间的相互反应n有效药物都具有阻断多巴胺有效药物都具有阻断多巴胺D2受体这一特受体这一特征。征。非典型抗精神病药的动力学特点。非典型抗精神病药的动力学特点。“典型典型”药药氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平奎硫平奎硫平等效剂量等效剂量2-1005014.080达高峰时间达高峰时间(h)各有不各有不同同31.551.5蛋白结合率蛋白结合率(%)75-99P2-P5909383活性代谢物活性代谢物多种多种无无有有无无无无肝代谢酶肝代谢酶CYP1A2CYP2d6CYP1A2CYP3A4CYP2D6CYP1
7、A2C6P2D6CYP3A4半衰期半衰期(h)各有不各有不同同10-1006-2420-704-10n半衰期长的使用次数少，达峰时间与副作半衰期长的使用次数少，达峰时间与副作用产生速度和持续时间有关。用产生速度和持续时间有关。n氯氮平对氯氮平对5-羟色胺羟色胺2A受体等有明显阻断作受体等有明显阻断作用，标准剂量用，标准剂量300-600mg/d，对急发病，对急发病人可增加人可增加900mg/d。n利培酮阻断利培酮阻断5-羟色胺羟色胺2A受体，活性代谢物受体，活性代谢物9-羟基利培酮半衰期羟基利培酮半衰期20小时，一天一次用小时，一天一次用药有效。药有效。n剂量范围剂量范围3-6mg/d，大于，
8、大于68mg/d副作副作用增大，饮食，吸烟不影响药物动力学。用增大，饮食，吸烟不影响药物动力学。n奥氮平对奥氮平对5-羟色胺羟色胺2A受体，胆碱能受体，胆碱能M1受体受体等有较高亲和力，剂量范围等有较高亲和力，剂量范围10-20mg/d，半衰期半衰期30小时，一天用药一次。小时，一天用药一次。n主要由肝主要由肝P450/A2和和3A4酶代谢吸烟对酶代谢吸烟对/A2有诱发作用，降低半衰期。有诱发作用，降低半衰期。n奎硫平对奎硫平对5-羟色胺羟色胺2A受体等较高亲和力，受体等较高亲和力，半衰期短，需一天二次服用，剂量范围半衰期短，需一天二次服用，剂量范围200-750mg/d。三、临床疗效三、临床
9、疗效n精神分裂症具有三种症状：精神分裂症具有三种症状：n(1)阳性症状；阳性症状；n(2)阴性症状；阴性症状；n(3)认知和神经心理学异常。对每一种症状，认知和神经心理学异常。对每一种症状，各种药物在以下方面差异：各种药物在以下方面差异：n起效速度：起效速度：睡眠障碍、攻击行为改善最快，阳性症状睡眠障碍、攻击行为改善最快，阳性症状和注意力分散缓解速度稍慢。和注意力分散缓解速度稍慢。认知和情感方面，注意力改善，需要用药认知和情感方面，注意力改善，需要用药6个月以上。个月以上。n有效人数：有效人数：n有研究非典型抗精神病药疗效更好，有效有研究非典型抗精神病药疗效更好，有效病人更多。病人更多。n对首
10、发病来讲，非典型抗精神病药比传统对首发病来讲，非典型抗精神病药比传统药物更有效。药物更有效。n传统抗精神病治疗无效者。传统抗精神病治疗无效者。n氯氮平能更有效地治疗这类病人，利培酮、氯氮平能更有效地治疗这类病人，利培酮、奥氮平对传统药物治疗无效病人也有效。奥氮平对传统药物治疗无效病人也有效。n阴性症状阴性症状n导致阴性症状可以是疾病本身（原发）亦导致阴性症状可以是疾病本身（原发）亦可是治疗引起（继发）可是治疗引起（继发）原发原发性性 精神病阶段精神病阶段(与阳性症状与阳性症状有关有关)缺陷缺陷与锥体外系与锥体外系副作用有关副作用有关与环境有关与环境有关与抑郁有关与抑郁有关继发性继发性n对于各种
11、阴性症状的病理生理机制尚不了对于各种阴性症状的病理生理机制尚不了n氯氮平能缓解阴性症状，没有证据证明能改氯氮平能缓解阴性症状，没有证据证明能改善缺陷症。善缺陷症。n利培酮、奥氮平、奎硫平改善阴性症状。一利培酮、奥氮平、奎硫平改善阴性症状。一项对原发和继发症状比较利培酮与奥氮平效项对原发和继发症状比较利培酮与奥氮平效果，原发性症状改善明显。果，原发性症状改善明显。n总之总之n -非典型抗精神病药明显比传统药非典型抗精神病药明显比传统药物更有效改善阴性症状。物更有效改善阴性症状。n认知认知n认知功能与阳性或阴性症状无关。认知缺认知功能与阳性或阴性症状无关。认知缺陷易导致社会功能受损，神经生物学其他
12、陷易导致社会功能受损，神经生物学其他尚不清楚。尚不清楚。n典型抗精神病药对注意力和注意力分散有典型抗精神病药对注意力和注意力分散有些疗效，一项研究非典型抗精神病药更有些疗效，一项研究非典型抗精神病药更有效治疗认知功能障碍。效治疗认知功能障碍。n不同的非典型抗精神病药对认知功能障不同的非典型抗精神病药对认知功能障碍治疗有轻微差异。碍治疗有轻微差异。n抗胆碱药作用会严重影响记忆，学习和抗胆碱药作用会严重影响记忆，学习和其他认知功能。其他认知功能。四、副作用四、副作用n锥体外系副作用是治疗过程中的一个主要锥体外系副作用是治疗过程中的一个主要障碍，因此很难在取得疗效同时消除副作障碍，因此很难在取得疗效
13、同时消除副作用。用。n非典型药物在缓解精神症状同时不会引起非典型药物在缓解精神症状同时不会引起锥体外系副作用，疗效剂量和引发副作用锥体外系副作用，疗效剂量和引发副作用剂量间差异，预测某药物发生迟发性运动剂量间差异，预测某药物发生迟发性运动障碍危险。障碍危险。n利培酮在标准剂量利培酮在标准剂量2-6mg/d引发副作用机引发副作用机会小。剂量达到会小。剂量达到16mg/d引发副作用的危引发副作用的危n奥氮平和利培酮的研究，奥氮平引发锥体奥氮平和利培酮的研究，奥氮平引发锥体外系副作用机会偏低，引发静坐不能机会外系副作用机会偏低，引发静坐不能机会一样。一样。n奎硫平引发锥体外系副作用最低，剂量范奎硫平
14、引发锥体外系副作用最低，剂量范围围150-800mg/d，引发迟发性运动障碍，引发迟发性运动障碍更低。更低。n锥体外系副作用会增加迟发性运动障碍发锥体外系副作用会增加迟发性运动障碍发生。迟发性运动障碍不会导致急发率和死生。迟发性运动障碍不会导致急发率和死亡率上升。亡率上升。n锥体外系副使用后果，会出现类帕金森病锥体外系副使用后果，会出现类帕金森病的运动障碍，加剧阴性和认知症状，新的的运动障碍，加剧阴性和认知症状，新的依从性。依从性。阴性症状阴性症状 迟发性运迟发性运动障碍动障碍认知障碍认知障碍 依从性依从性 运动方便运动方便的副作用的副作用焦焦 躁躁锥外系副作用锥外系副作用使用非典型抗精神病药
15、时避免出现锥体外系副作用，应考虑使用非典型抗精神病药时避免出现锥体外系副作用，应考虑降低剂量或改用另外药物。降低剂量或改用另外药物。五、其它副作用五、其它副作用 n非典型抗精神病药副作用发生率各不相同，非典型抗精神病药副作用发生率各不相同，根据药理学特征进行预测。根据药理学特征进行预测。n非典型抗精神病药不典型抗精神病药的副非典型抗精神病药不典型抗精神病药的副作用作用 典型抗精神病药典型抗精神病药氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平(奎硫平奎硫平)思瑞思瑞康康精细胞减小症精细胞减小症+-到到+000副交感神经阻副交感神经阻滞滞+-+-+-ALT/AST升高升高+-+-+-+-EPS+到到+-+
16、-+-剂量有关剂量有关EPS+0+-+-0体位性低血压体位性低血压+-到到+-+-+催乳素外升催乳素外升+到到+0+-到到+-到到+-QT间期延长间期延长+-到到+-到到+镇静镇静+到到+-+-+癫痫癫痫+-+到到+-到到+？+-到到+？+-迟发性运动障迟发性运动障碍碍+0+体重增加体重增加+-到到+n氯氮平总体副作用明显，抗胆碱作用，便氯氮平总体副作用明显，抗胆碱作用，便秘，唾液过多，镇静，诱发癫痫，粒细胞秘，唾液过多，镇静，诱发癫痫，粒细胞减少。减少。n利培酮副作用嗜睡，体位性低血压，静坐利培酮副作用嗜睡，体位性低血压，静坐不能，体重和催乳素水平升高，因此，每不能，体重和催乳素水平升高，因此，每日剂量控制日剂量控制6mg/d。n奥氮平副作用，嗜睡，体位性低血压，体奥氮平副作用，嗜睡，体位性低血压，体重增加，转氨酶暂时上升，催乳素水平会重增加，转氨酶暂时上升，催乳素水平会短暂升高。短暂升高。n奎硫平副作用嗜睡，体位性低血压，转氨奎硫平副作用嗜睡，体位性低血压，转氨酶升高和体重轻度增加。酶升高和体重轻度增加。六、非典型抗精神病药使用六、非典型抗精神病药使用n用典型抗精神病药治疗疗效更愿
