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1、2023-9-27第 五 章影响毒性作用的因素2023年9月27日星期三 毒性作用毒性作用是毒物与生物是毒物与生物(人或动物人或动物)机体相互机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响：要受三个方面的影响：毒物因素毒物因素 毒物与机体所处的环境条件毒物与机体所处的环境条件 机体因素机体因素毒性作用毒性作用2023年9月27日星期三第一节第一节 毒物因素毒物因素 2023年9月27日星期三一、化学结构（化学物的构效关系）一、化学结构（化学物的构效关系）化合物的化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的理化性质化合物的化学活性化合物
2、的化学活性化合物的化合物的生物活性生物活性2023年9月27日星期三化学结构化学结构l同系物的碳原子数同系物的碳原子数l烃基烃基l分子饱和度分子饱和度l卤素取代卤素取代l羟基羟基l酸基和酯基酸基和酯基l氨基氨基l构型构型毒性毒性2023年9月27日星期三1 1、同系物的碳原子数和结构的影响、同系物的碳原子数和结构的影响 烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为79个碳原子)，水溶性过小，毒性反而下降(如戊烷毒性作用己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低)。2023年9月27日星期三2 2、分子饱和度、分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加
3、，如乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。2023年9月27日星期三HHHHHHCH3麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能3 3、取代基的影响、取代基的影响甲苯不溶于水，但溶于乙醇和苯的溶剂，甲苯不溶于水，但溶于乙醇和苯的溶剂，中毒症状中毒症状：以：以神经系统损害神经系统损害为主要表现的全身性疾病。为主要表现的全身性疾病。无特效治疗方法无特效治疗方法，可给，可给葡萄糖醛酸或硫代硫酸钠葡萄糖醛酸或硫代硫酸钠以促进甲苯以促进甲苯 的排泄的排泄 2023年9月27日星期三HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能具有形成高铁血具有形成高铁血红蛋白作用红蛋白作用 、取代基的影响、取代基的
4、影响苯胺毒性比较高，仅少量就能引起中毒。苯胺毒性比较高，仅少量就能引起中毒。主要是通过皮肤、呼吸道和消化道进入人体，主要是通过皮肤、呼吸道和消化道进入人体，从而破坏血液造成从而破坏血液造成溶血性贫血溶血性贫血，损害肝脏引起，损害肝脏引起中毒性肝炎，甚至导致各种癌症。中毒性肝炎，甚至导致各种癌症。2023年9月27日星期三、取代基的影响、取代基的影响例例3 3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；性增强，对肝的毒作用增加；取代愈多，毒性愈大取代愈多，毒性愈大，CHCH3 3ClCl CHCH2 2ClCl2 2 CHCl CHCl3 3 邻位
5、邻位 间位，分子对称的间位，分子对称的 不对称的。不对称的。2023年9月27日星期三溶解度溶解度电离度和荷电性电离度和荷电性挥发性挥发性分散度分散度脂脂/水分配系数水分配系数2023年9月27日星期三1 1、溶解度、溶解度 毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大水中溶解度越大，毒性愈大。如。如As2S3溶解度较溶解度较As2O3小小3万倍，其毒性亦小。万倍，其毒性亦小。影响毒性作用部位：刺激性气体中在水中易影响毒性作用部位：刺激性气体中在水中易溶解的溶解的HF、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解
6、的的 NO2则可深入至肺泡，引起肺水肿。则可深入至肺泡，引起肺水肿。脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。2023年9月27日星期三2 2、分散度、分散度 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。大于大于10m颗粒在颗粒在上呼吸道被阻上呼吸道被阻，5m以下以下的颗粒可达的颗粒可达呼吸道深部呼吸道深部，小于小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，的颗
7、粒易经呼吸道再排出，小于小于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。解度，从而可影响毒性。2023年9月27日星期三3 3、挥发性、挥发性 有些有机溶剂的有些有机溶剂的LD50值相似，即其值相似，即其绝对毒性绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性可以相差较大。性可以相差较大。苯与苯乙烯苯与苯乙烯的的LC50值均为值均为45mgL，但苯很，但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及
8、苯的111，所以，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯，实际上比苯的危害性为低。的危害性为低。在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。量。2023年9月27日星期三相对毒性相对毒性 将物质的挥发度估计在内的毒性称为将物质的挥发度估计在内的毒性称为相相对毒性对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。挥发性挥发性2023年9月27日星期三
9、在体内微环境下，毒物的电离度越低，非离子在体内微环境下，毒物的电离度越低，非离子型比例越高，越易吸收，毒作用越强；型比例越高，越易吸收，毒作用越强；离子型比例高，易溶于水，易随尿排出。离子型比例高，易溶于水，易随尿排出。4 4、电离度和荷电性、电离度和荷电性2023年9月27日星期三5、脂、脂/水分配系数水分配系数l脂脂/水分配系数水分配系数l脂溶性高，易吸收，不易被排泄，在机体脂溶性高，易吸收，不易被排泄，在机体半衰期长，毒性大；半衰期长，毒性大；l有机汞的吸收有机汞的吸收l营养上的有机微量元素营养上的有机微量元素2023年9月27日星期三三、不纯物和化学物的稳定性三、不纯物和化学物的稳定性
10、在生产环境中生产或使用的化学物质在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的不加注意，可影响对一些化合物毒性的正正确评定确评定。2023年9月27日星期三 例:除草剂除草剂2,4,5-2,4,5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯四氯二苯-对位对位-二恶烷二恶烷(TCDD)(TCDD)(30m
11、g/Kg)(30mg/Kg)，此种杂质毒，此种杂质毒性非常大，急性经口性非常大，急性经口LDLD5050(雌大雌大鼠鼠)仅为仅为2,4,5-T2,4,5-T的雌大鼠经口的雌大鼠经口LDLD5050的的400400万分之一。因此，即万分之一。因此，即使使2,4,5-T2,4,5-T中杂质含量很低中杂质含量很低(低于低于0.5mg/kg)0.5mg/kg)，仍影响其毒性。，仍影响其毒性。2,4,5-T2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是所引起，而不是2,4,5-T2,4,5-T本身所本身所致。致。不纯物和化学物的稳定性不纯物和化学物的稳定性(TCDD)(2,4,5-
12、T)，2023年9月27日星期三四、毒物进入机体的途径四、毒物进入机体的途径l接触途径接触途径l溶剂溶剂l毒物浓度与溶积毒物浓度与溶积l交叉接触交叉接触2023年9月27日星期三、接触途径、接触途径l实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同。在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。2023年9月27日星期三、毒物浓度与溶积毒物浓度与溶积l在剂量相等的情况下，在剂量相等的情况下，一般而言，浓溶液较稀一般而言，浓溶液较稀溶液毒作用强。溶液毒作用强。l但也有例外但也有例外原液毒性不强，稀释后肝毒原液毒性不强，稀释后肝毒作用增强作用增强20
13、23年9月27日星期三、交叉接触交叉接触l避免不同途径的交叉接触避免不同途径的交叉接触2023年9月27日星期三第二节第二节 环境因素环境因素l气象条件气象条件l季节、昼夜变化季节、昼夜变化l毒物的联合作用毒物的联合作用2023年9月27日星期三一、气象条件一、气象条件、温、温 度度 5858种化合物在不同环境温度种化合物在不同环境温度(88、2626和和3636)下对于大下对于大鼠鼠LDLD5050的影响的影响:55 55种化合物在种化合物在3636高温环境下毒性最大，高温环境下毒性最大，2626环境下毒环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-
14、2,4-二硝基酚在二硝基酚在88毒性最低毒性最低;引起体温下降的毒物如氯丙嗪在引起体温下降的毒物如氯丙嗪在88时毒性最时毒性最高。高。2023年9月27日星期三一、气象条件一、气象条件2 2、气、气 湿湿 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。2023年9月27日星期三二、季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律 化学物的毒性与其进入机体发挥作用的时间有关。化学物的毒性与其进入机体发挥作用的时间有关。种属试 剂给药时间毒作用表现小鼠 苯巴比妥
15、 2:00 Pm 睡眠时间最长 2:00 Am 睡眠时间最短人 水杨酸 8:00 Am 排出速度慢，体内停留时间长 8:00 Pm 排出速度快，体内停留时间短大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间最长 秋 季 睡眠时间最短2023年9月27日星期三三三 化学物的联合作用化学物的联合作用（joint action）两种以上化学物同时或先后作用于机两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的体时产生的交互毒性作用交互毒性作用。有五种类。有五种类型：型：&相加作用相加作用(additive effect)&独立作用独立作用(independent effect)&协同作用协同作用(synergistic
16、effect)&加强作用（加强作用（potentiation）&拮抗作用拮抗作用(antagonistic effect)2023年9月27日星期三相加作用相加作用(additive effect)指多种化学物指多种化学物同时存在时同时存在时的毒效应为各化学物分别的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的作用时毒效应的总和总和。例：甲拌磷与乙酰甲胺磷例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷谷硫磷与苯硫磷 谷硫磷与敌百虫谷硫磷与敌百虫作用特点：作用特点：毒物结构上为同系物，毒作用靶器官相同毒物结构上为同系物，毒作用靶器官相同分子的结构相像、且组成上彼此相差一个或几个原子团，同系物分子的结构相像、且组成上彼此相差一个或几个原子团，同系物必须符合同一通式。必须符合同一通式。化学物的联合作用化学物的联合作用2023年9月27日星期三相加作用相加作用2023年9月27日星期三化学物的联合作用化学物的联合作用独立作用独立作用(independent effect)由于不同性质的毒物有由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的作用部位、不同的靶子不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系，而这些部位与靶子之
