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1、麻醉性镇痛药及其拮抗药麻醉性镇痛药及其拮抗药概述概述narcotic analgesics or narcotics作用于中枢神经系统作用于中枢神经系统解除或减轻疼痛解除或减轻疼痛 意识清醒，改变情绪反应意识清醒，改变情绪反应天然的阿片生物碱或半合成衍生物天然的阿片生物碱或半合成衍生物opiates阿片受体结合阿片受体结合激动效应激动效应opioids吗啡吗啡(1803)、哌替啶、哌替啶(1939)、烯丙吗啡、烯丙吗啡(1942)术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻、术后镇痛、术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻、术后镇痛、癌性镇痛，具有依赖性癌性镇痛，具有依赖性严加管理严加管理非阿片类中枢镇痛药非阿
2、片类中枢镇痛药曲马多曲马多构效关系构效关系基本结构基本结构、三个环构成的氢化菲核三个环构成的氢化菲核甲氧基取代甲氧基取代可待因可待因甲氧基取代甲氧基取代蒂巴因蒂巴因氧桥破坏氧桥破坏阿朴吗啡阿朴吗啡-苯基苯基-N-甲基哌啶决甲基哌啶决定吗啡镇痛定吗啡镇痛性能，性能，N位位甲基被烯丙甲基被烯丙基取代基取代烯烯丙吗啡丙吗啡阿片受体（阿片受体（opioid receptors）型别型别 效应效应内源阿片肽内源阿片肽激动药代表激动药代表脊髓以上镇痛、呼吸脊髓以上镇痛、呼吸、心、心率率、欣快、依赖性、欣快、依赖性-内啡肽内啡肽吗啡、哌替啶吗啡、哌替啶脊髓镇痛、镇静、缩瞳、轻脊髓镇痛、镇静、缩瞳、轻度呼吸抑
3、制度呼吸抑制强啡肽强啡肽喷他佐辛、丁喷他佐辛、丁丙诺非丙诺非调节受体活性调节受体活性亮啡肽亮啡肽？幻觉、兴奋、呼吸和心率幻觉、兴奋、呼吸和心率？喷他佐辛喷他佐辛孤儿孤儿受体受体脑内脑内痛觉过敏、异常疼痛痛觉过敏、异常疼痛脊髓内脊髓内镇痛作用镇痛作用孤啡肽孤啡肽？阿片受体（阿片受体（opioid receptors）IUPHAR药理学命名药理学命名 分子生物学命名分子生物学命名 内源性配基内源性配基OP1DOR脑啡肽脑啡肽OP2KOR强啡肽强啡肽OP3MOR-内啡肽内啡肽作用机制作用机制与体内不同部位阿片受体结合与体内不同部位阿片受体结合模拟内阿片肽发挥作用模拟内阿片肽发挥作用脊髓及其以上水平、
4、延脑网状结构（脊髓及其以上水平、延脑网状结构（镇痛镇痛）下丘脑（下丘脑（体温体温）、孤束核（）、孤束核（心血管调节心血管调节）脑干（脑干（呼吸呼吸）、腹侧背盖区（）、腹侧背盖区（食欲调节、摄食食欲调节、摄食行为行为）脊髓感觉神经末梢亦有阿片受体（脑啡肽）脊髓感觉神经末梢亦有阿片受体（脑啡肽）免疫细胞释放内啡肽产生局部镇痛作用免疫细胞释放内啡肽产生局部镇痛作用阿片类镇痛药分类阿片类镇痛药分类天然、半合成、合成天然、半合成、合成分类分类药物代表药物代表阿片受体激动药阿片受体激动药吗啡、哌替啶、芬太尼吗啡、哌替啶、芬太尼阿片受体激动阿片受体激动-拮抗药拮抗药激动为主激动为主喷他佐辛、丁丙诺非喷他佐辛
5、、丁丙诺非拮抗为主拮抗为主烯丙吗啡烯丙吗啡阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药纳洛酮、纳曲酮纳洛酮、纳曲酮临床应用临床应用镇痛镇痛l严重创伤、急性心梗、术后疼痛严重创伤、急性心梗、术后疼痛术前用药、复合麻醉重要组成术前用药、复合麻醉重要组成椎管内给药椎管内给药l无痛分娩、术后镇痛、癌性镇痛无痛分娩、术后镇痛、癌性镇痛l尿潴留、皮肤瘙痒、尿潴留、皮肤瘙痒、延迟性呼吸抑制延迟性呼吸抑制耐受性和依赖性耐受性和依赖性l短期内反复应用短期内反复应用逐渐逐渐剂量剂量l负反馈机制负反馈机制内源性阿片肽内源性阿片肽、受体下调？、受体下调？l停药后内源性阿片肽来不及代偿停药后内源性阿片肽来不及代偿戒断症状戒断症状阿片受
6、体激动药阿片受体激动药(opioid agonists)吗啡吗啡(morphine)中枢神经系统中枢神经系统l脊髓、延髓、丘脑等区域阿片受体脊髓、延髓、丘脑等区域阿片受体镇痛镇痛特特点点躯体内脏痛有效；持续性钝痛躯体内脏痛有效；持续性钝痛锐痛；疼痛出现前应用锐痛；疼痛出现前应用出现后出现后边缘系统情绪受体边缘系统情绪受体消除焦虑、紧张等情绪反应，产生欣快感消除焦虑、紧张等情绪反应，产生欣快感环境安静时，患者易于入睡，环境安静时，患者易于入睡，EEG 快波被较慢的快波被较慢的波取代波取代药理作用药理作用其他中枢神经系统作用其他中枢神经系统作用l动眼神经核动眼神经核缩瞳，针尖样瞳孔中毒表现缩瞳，针
7、尖样瞳孔中毒表现l延髓孤束核阿片受体延髓孤束核阿片受体咳嗽咳嗽l极后区化学感受器极后区化学感受器恶心、呕吐恶心、呕吐l脊髓多突触传导、脊髓多突触传导、单突触传导单突触传导脊髓反脊髓反射和肌张力增强射和肌张力增强l正常通气时，正常通气时，脑血流脑血流颅内压；呼吸抑制、颅内压；呼吸抑制、PaCO2 颅内压颅内压呼吸方面呼吸方面显著呼吸抑制显著呼吸抑制RR减慢减慢潮气量改变与给药途径有关潮气量改变与给药途径有关l静脉给药一般都减少，其他先增加后减少静脉给药一般都减少，其他先增加后减少每分钟通气量每分钟通气量=潮气量潮气量RR呼吸抑制程度与剂量相关呼吸抑制程度与剂量相关l大剂量大剂量呼吸停止，主要致死
8、原因呼吸停止，主要致死原因l主要在于延髓呼吸中枢对主要在于延髓呼吸中枢对CO2反应性反应性l抑制脑桥呼吸调整中枢抑制脑桥呼吸调整中枢l颈动脉体、主动脉体对缺氧的反应性颈动脉体、主动脉体对缺氧的反应性l组胺释放组胺释放+平滑肌直接作用平滑肌直接作用支气管挛缩，哮喘病人禁用支气管挛缩，哮喘病人禁用其他作用其他作用心血管系统心血管系统l治疗剂量无明显影响（血容量正常者）治疗剂量无明显影响（血容量正常者）l不不心肌收缩力；心肌收缩力；迷走神经核迷走神经核+窦房结窦房结心率心率l扩张血管平滑肌扩张血管平滑肌+组胺释放组胺释放血压下降血压下降消化系统消化系统l迷走神经迷走神经+平滑肌直接作用平滑肌直接作用
9、张力张力推进性蠕动推进性蠕动便秘便秘l胆道平滑肌张力胆道平滑肌张力奥狄括约肌收缩奥狄括约肌收缩胆道内压胆道内压泌尿系统泌尿系统l输尿管平滑肌张力输尿管平滑肌张力+膀胱括约肌收缩膀胱括约肌收缩尿潴留尿潴留lADH？其他其他l组胺释放组胺释放外周血管扩张；兴奋交感中枢外周血管扩张；兴奋交感中枢肾上腺素肾上腺素、血糖、血糖l体温调节中枢体温调节中枢+外周血管扩张外周血管扩张体温体温体内过程体内过程吸收特点吸收特点lim 1530min起效，起效，4590min达最大效应，持续达最大效应，持续4hliv 20min达到最大效应达到最大效应l与血浆蛋白结合率与血浆蛋白结合率30%，实质性器官与肌肉组织，
10、实质性器官与肌肉组织l极少部分极少部分(0.1%)通过血脑屏障，小儿的易被通过通过血脑屏障，小儿的易被通过l可通过胎盘可通过胎盘药物排除药物排除l肝脏生物转化，肝脏生物转化，6070%与葡萄糖醛酸结合，与葡萄糖醛酸结合，510%去去甲吗啡甲吗啡l代谢物主要从尿排出，代谢物主要从尿排出，710%随胆汁排出随胆汁排出l消除半衰期消除半衰期23h，老年人约减少一半，老年人约减少一半临临 床床 应应 用用吗吗啡啡 急性疼痛，急性疼痛，810mgSC、IM；休克病人，；休克病人，剂量酌减，剂量酌减，IV 急性左心衰肺水肿急性左心衰肺水肿治疗机理不清治疗机理不清 以往以往1mg/kg用于心用于心外应激反应
11、抑制不足外应激反应抑制不足循环影响大，已不用循环影响大，已不用 术后镇痛、止泻术后镇痛、止泻 支气管哮喘支气管哮喘 呼吸衰竭呼吸衰竭 严重肝功能障碍严重肝功能障碍 颅内高压颅脑损伤颅内高压颅脑损伤 诊断未明的急腹症诊断未明的急腹症 待产妇和哺乳妇？待产妇和哺乳妇？1岁的婴儿岁的婴儿 肺心失代偿肺心失代偿不良反应不良反应一般反应一般反应l眩晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡眩晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡l便秘、尿潴留、心动过缓、体位性低血压便秘、尿潴留、心动过缓、体位性低血压依赖性依赖性l连用连用35天天耐受，一周以上耐受，一周以上成瘾成瘾急性中毒急性中毒l昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔缩小昏迷、呼吸深
12、度抑制、瞳孔缩小l血压下降甚至休克血压下降甚至休克l人工辅助通气、气管插管、补充血容量人工辅助通气、气管插管、补充血容量l特性拮抗药：纳络酮特性拮抗药：纳络酮哌替啶和苯哌利啶哌替啶和苯哌利啶药理作用药理作用l哌替啶（哌替啶（pethidine）镇痛强度约为吗啡的）镇痛强度约为吗啡的1/10l作用持续时间约为吗啡的作用持续时间约为吗啡的1/23/4l苯哌利啶镇痛强度约为哌替啶的苯哌利啶镇痛强度约为哌替啶的50100倍倍l二者镇静作用弱于吗啡，可产生欣快感二者镇静作用弱于吗啡，可产生欣快感l呼吸抑制作用明显，与剂量相关呼吸抑制作用明显，与剂量相关lPethidine具有奎尼丁样，具有奎尼丁样，心肌
13、应激性心肌应激性l阿托品样作用阿托品样作用HRl其他：呕吐、其他：呕吐、胃肠蠕动、胃肠蠕动、胆道内压胆道内压体内过程与临床应用体内过程与临床应用体内过程体内过程l肝脏生物转化肝脏生物转化哌替啶酸哌替啶酸+去甲哌替啶去甲哌替啶l原形排出量与尿液原形排出量与尿液pH有关；正常时有关；正常时5%；尿液；尿液pH5，25%左右，消除半衰期左右，消除半衰期2.4h4.4h临床应用临床应用l临床用途与禁忌与吗啡相近临床用途与禁忌与吗啡相近l主要用于麻醉辅助用药、术前用药主要用于麻醉辅助用药、术前用药不良反应不良反应l中枢抗胆碱，神经系统兴奋现象中枢抗胆碱，神经系统兴奋现象l单胺氧化酶抑制作用的药物加重其兴
14、奋作用单胺氧化酶抑制作用的药物加重其兴奋作用 休息一下！休息一下！芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物药理作用药理作用药药 名名镇痛强度镇痛强度作用时间作用时间呼吸抑制呼吸抑制心血管系统心血管系统fentanyl吗啡吗啡75125倍倍30min10min左右左右轻微，轻微，HRsufentanilfentayl510倍倍60min时间较长时间较长轻微，轻微，HRalfentanilfentanyl1/410min持续时间较持续时间较短短轻微，轻微，不不心肌收缩力心肌收缩力remifentanilfentanyl35min恢复最快恢复最快BP、HR20%体内过程体内过程l肝内生物转化，随尿液和胆汁排
15、出肝内生物转化，随尿液和胆汁排出l原形从尿中排出原形从尿中排出8%芬芬太太尼尼脑脑组组织织易通过易通过BBB其他组织以其他组织以脂肪和肌肉脂肪和肌肉组织为主，组织为主，胃和肺组织胃和肺组织也是重要的也是重要的贮存部位贮存部位再分布再分布Blood第二个高峰第二个高峰(2090min)其他药物其他药物舒芬太尼舒芬太尼(sufentanil)l亲脂性为芬太尼的亲脂性为芬太尼的2倍倍l血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率92.5%l去甲舒芬太尼，效价为舒芬去甲舒芬太尼，效价为舒芬1/10阿芬太尼阿芬太尼(alfentanil)l亲脂性亲脂性芬太尼，血浆蛋白结合率芬太尼，血浆蛋白结合率92%lpKa 6.8生
16、理状态下，生理状态下，85%成非解离状态成非解离状态l肝内迅速转化为无活性去甲阿芬太尼肝内迅速转化为无活性去甲阿芬太尼其他药物其他药物瑞芬太尼瑞芬太尼(remifentanil)l血浆中非特异性酯酶水解，经肾排出血浆中非特异性酯酶水解，经肾排出l消除率不依赖于肝肾功能消除率不依赖于肝肾功能l持续输注半衰期持续输注半衰期4h)二氢埃托啡二氢埃托啡(dihydroetorphine)l东罂粟碱衍生物，迄今作用最强的镇痛药东罂粟碱衍生物，迄今作用最强的镇痛药l无明显催吐作用，容易产生依赖性无明显催吐作用，容易产生依赖性l呼吸抑制作用强，呼吸抑制作用强，iv即刻发生率高即刻发生率高临床应用和不良反应临床应用和不良反应临床应用临床应用l主要用于临床麻醉，舒芬镇痛作用最强，心血管状态主要用于临床麻醉，舒芬镇痛作用最强，心血管状态更稳定更稳定l芬太尼、瑞芬还可用于术后镇痛芬太尼、瑞芬还可用于术后镇痛l瑞芬更适于持续输注，维持麻醉瑞芬更适于持续输注，维持麻醉不良反应不良反应l快速静脉注射芬太尼或舒芬胸、腹壁肌肉僵硬快速静脉注射芬太尼或舒芬胸、腹壁肌肉僵硬l二者反复注射或大剂量使用后二者反复注射或大剂量
