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1、1 一、应激的概念一、应激的概念 应激应激（stress）：是指机体在受到各种内外环境因素刺激时所出生现的非特异性全身反应。这种对各种刺激的非特异性反应称为应激反应（stress response）应激和应激反应是同义语。不管刺激因素的性质如何，应激反应都大体相似，这种与刺激因素性质无直接关系的非特异性反应，是应激的一个重要特征。第七章第七章 应应 激激第一节第一节 概述概述2二二 应激原应激原 应激原应激原（stressor）：凡是能引起应激的各种因素。应激原的分类应激原的分类 1、外环境因素 2、机体的内在因素：自稳态失衡是一类重要的应激原。3、心理、社会环境因素 心理社会因素作为应激原可
2、引起良性应激或劣性应激，因此应激对健康的作用是双重的。3三三 全身适应终合症全身适应终合症 全身适应终合症（全身适应终合症（general adaptatian syndreme,GAS）：如果劣性应激原持续作用于机体，则应激可表现一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，将其称之为GAS。并将其分为三期。由加拿大生理学家 selye首先提出的。1、警觉期、警觉期（alarm stage）：此期在应激作用后迅速出现，为机体保护防御机制的快速动员期。以交感肾上腺髓质系统的兴奋为主，并伴有肾上腺皮质激素的增多。警觉反应使机体处于最佳动员状态，有利于机体的战斗或逃避（fight or flig
3、ht）。4 2、抵抗期、抵抗期（resistance stage）：如果应激原持续作用于机体，在产生警告反应之后，机体将进入抵抗或适应阶段，表现出肾上腺皮质激素分泌增多为主的适应反应。机体的代谢率升高、炎症、免疫反应减弱，胸腺、淋巴组织缩小。机体表现出适应、抵抗能力的增强。但同时有防御储备能力的消耗，对其它应激原的抵抗力下降。3、衰竭期、衰竭期（exhaustion stage）：持续强烈的有害刺激将消耗机体的抵抗能力，警觉反应期的症状可再次出现。肾上腺皮质激素持续升高，但糖皮质激素受体的数量和亲合力明显下降，机体内环境明显失衡，应激反应的负效应陆续显现，与应激相关的疾病、器官功能的衰退甚至休
4、克、死亡都可在此期出现。5 1、蓝斑、蓝斑交感肾上腺髓质轴的基本组成单元交感肾上腺髓质轴的基本组成单元 基本组成单元基本组成单元：为脑干的去甲肾上腺素能神经元及交脑干的去甲肾上腺素能神经元及交感神经肾上腺髓质系统感神经肾上腺髓质系统。蓝斑作为该系统的中枢位点，上行主要与边缘系统的杏仁复合体、海马结构、边缘中脑区和边缘皮质有密切的往返联系。成为功能变化的结构基础。下行则主要至脊髓侧角，行使调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能。第二节第二节 应激反应的基本表现应激反应的基本表现一、应激的神经内分泌反应一、应激的神经内分泌反应（一）蓝斑（一）蓝斑交感肾上腺髓质系统（交感肾上腺髓质系统（LC-SAM
5、S）6 外周效应外周效应：应激时，该系统的外周效应主要表现为血浆肾上腺素和去甲肾上腺素浓度迅速升高。交感肾上腺髓质系统强烈兴奋参与调控机体对应激的急性反应，介导一系列的代谢和心血管的代偿机制以克服应激原对机体的威胁或对内环境的扰乱作用。但是，过度强烈的交感肾上腺髓质系统的兴奋，也引起明显的能量消耗和组织分解，甚至导致血管痉挛，某些部位组织缺血，致死性心律失常等。2、应激时的基本效应、应激时的基本效应 中枢效应中枢效应：与应激时的兴奋、警觉有关，并可引起紧张、焦 虑等情绪反应。7 1、HPA轴的基本组成单元轴的基本组成单元 HPA轴的基本组成单元为下丘脑的室旁核（下丘脑的室旁核（PVN），腺），
6、腺垂体和肾上腺皮质。垂体和肾上腺皮质。室旁核作为该神经内分泌轴的中枢位点，上行主要与杏仁复合体，海马结构，边缘皮质有广泛的往返联系，特别与杏仁体有致密的神经纤维联系。下行则主要通过CRH与腺垂体和肾上腺皮质进行往返联系和调控。（二）下丘脑（二）下丘脑垂体垂体肾上腺皮质激素系统（肾上腺皮质激素系统（HPAS）8 CRH也促进蓝斑去甲肾上腺能神经元的活性与LC/NE轴形成交互影响。2、应激时的基本效应、应激时的基本效应 （1）应激时）应激时HPA轴兴奋的中枢效应轴兴奋的中枢效应：HPA轴兴奋释放的中枢介质为促肾上腺素皮质激素释放激素（促肾上腺素皮质激素释放激素（CRH）和）和ACTH，特别是CRH
7、，它可能是应激时最核心的神经内分泌反应。CRH最主要的功能是刺激ACTH的分泌促进糖皮质激素（GC）的分泌。CRH的另一重要功能是调节应激时的情绪行为反应：适量的CRH增多可促进适应，使机体兴奋或有愉快感。但大量的CRH增加，特别是慢性应激时的持续增加则造成适应机制的障碍，出现焦虑、抑郁、食欲减退等。CRH还是内啡肽释放的促激素，应激时内啡肽升高与CRH增加相关。9 2）GC对许多炎症介质，细胞因子的生成，释放和激活具有抑制作用，并稳定溶酶体膜，减少这些因子和溶酶体酶对细胞的损伤。（2）应激时）应激时HPA轴兴奋的外周效应轴兴奋的外周效应 应激时最重要的一个反应是糖皮质激素分泌增多，对机体抵抗
8、有害刺激起着极为重要的作用。应激时应激时GC增加对机体有广泛的保护作用增加对机体有广泛的保护作用：1）GC升高是应激时血糖增加的重要机制，它促进蛋白质的糖异生，并对儿茶酚胺，胰高血糖素等脂肪动员起容许作用。3）GC还是维持循环系统对儿茶酚胺正常反应的必需因素。10 产生一系列代谢改变，如血脂升高、血糖升高，并出现胰岛素抵抗等。但慢性应激时慢性应激时GC的持续增加也对机体产生一系列不利影响：的持续增加也对机体产生一系列不利影响：对免疫炎症反应有显著的抑制效应。胸腺、淋巴结缩小，多种细胞因子，炎症介质的生成受抑，机体的免疫力下降，易发生感染。使靶细胞对胰岛素样生长因子1（IGF-1）产生抵抗，造成
9、生长发育的迟缓。造成性腺轴的抑制，引起性功能的减退，月经失调等。对甲状腺轴产生抑制，可抑制促甲状腺释放激素（TRH）促甲状腺激素（TRH）分泌，并阻碍T4在外周组织转化为活性更高的T3。11(三）其它 应激可引起广泛的神经内分泌变动 见表7-1见表见表7-1 应激的其它内分泌变化应激的其它内分泌变化名名 称称变变 化化升高升高升高升高升高升高升高升高降低降低降低降低降低降低降低降低降低降低降低降低降低降低急性应激升高急性应激升高 慢性降低慢性降低-内啡肽（内啡肽（-Ep）ADH催乳素催乳素胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素促性腺激素释放激素（促性腺激素释放激素（GnRH）促甲状腺激素释放激素（促
10、甲状腺激素释放激素（TRH）促甲状腺素（促甲状腺素（TSH）T3.T4生长激素（生长激素（LH）促卵泡激素（促卵泡激素（FSH）生长素生长素12 （一）热休克蛋白（一）热休克蛋白 热休克蛋白（热休克蛋白（heat-shock protein,HSP）：指热应指热应激或其它应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，它激或其它应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，它们主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。们主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。热休克蛋白最初是从经受热应激的果蝇唾液腺中发现的，故取名HSP。以后发现许多对机体有害的因素也可诱HPS的生成，故又称应激蛋白（应激蛋白（stress
11、protein）二、二、应激的细胞体液反应应激的细胞体液反应13 HPS是一组在进化上十分保守的蛋白质，在细胞内含量相当高，据估计为细胞总蛋白的5%。从原核细胞到真核细胞的各种生物体，其同类型HPS的基因序列有高度的同源性。现已发现HPS是一个大家族，根据分子量的大小可分为不同的类型，各类HPS具有不同的功能。HPS结构性结构性HPS诱导性诱导性HPS1、HPS的基本组成的基本组成 目前认为HPS可分为两部分：一部分为细胞的结构蛋白，正常时就存在于细胞内，为结构性结构性HPS。另一部分由各种应激原诱导生成的，为诱生性诱生性HPS。142、HSP的基本功能的基本功能 HSP的基本结构为N端的一个
12、具有ATP酶活性的高度保守序列和C端的一个相对可变的基质识别序列。C端的基质识别序列倾向于与尚未折叠或因有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合，并依靠其N端的ATP酶活性，利用ATP促成这些肽链的正确折叠、移位、修复或降解。ATP酶结构域酶结构域基质识别结构域基质识别结构域（高度保守）（高度保守）（可变区）（可变区）N450氨基酸残基氨基酸残基200氨基酸残基氨基酸残基C蛋白酶敏感位点蛋白酶敏感位点图图7-1 HSP70的结构示意图的结构示意图15 HSP的基本功能为帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降解，被人形象地称为“分子伴娘分子伴娘”（molecular chaperone)结构性结构性HS
13、P即是一类重要的“分子伴娘”，而诱生性诱生性HSP主要与应激时受损蛋白质的修复或移除有关。正常时这些HSP与一种细胞固有表达转录因子热休克因子（热休克因子（heat shock factor,HSF)相结合，不能启动HSP的转录合成。多种应激原，如热、炎症、感染等常会引起蛋白质的结构损伤，暴露出与HSP的结构部位，HSP与受损蛋白质结合释放出游离的HSP，游离的HSP倾向聚合成三聚体，三聚体的HSP则具有向核内移位并与热休克蛋白基因上游的启动序列相结合的功能，从而启动HSP的转录合成，使HSP增多，增多的HSP可在蛋白水平起防御、保护作用。16 HSP可增强机体对多种应激原的耐受能力，如HSP
14、合成的增加可使机体对热、内毒素、病毒感染，心肌缺血等多种应激原的抵抗能力增强，表明了应激反应在分子水平的保护机制。应激原应激原蛋蛋 白白 质质 结结 构构 损损 伤伤暴暴 露露 HPS结合部位结合部位HPS与受损蛋白结合与受损蛋白结合释释 放放 游游 离离 HSF游游 离离 的的 HSF聚合成三聚体聚合成三聚体与热休克与热休克 蛋白基蛋白基因因启启 动动 序序 列列 相相 结结 合合启动启动HPS 转录合成转录合成HPS17 （二）急性期反应蛋白（二）急性期反应蛋白 急性期反应蛋白（急性期反应蛋白（acute phase protein,AP）：应激时由于感染、炎症或组织损伤等原因可使血浆中某
15、些蛋白质浓度迅速升高，这种反应称为急性期反应，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白，属分泌型蛋白质。1、AP的主要构成及来源的主要构成及来源 来源来源：AP主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞，成纤维细胞可产生少数AP。构成：见表7-2正常时血中AP含量很少，但在炎症、感染、发热时明显增加。少数蛋白在急性期反应时减少被称为负急性期反应蛋白负急性期反应蛋白，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等。18表表7-2 重要的急性期反应蛋白重要的急性期反应蛋白成分成分 生物学功能生物学功能 急性炎症时变化急性炎症时变化 C-反应蛋白反应蛋白 清除异物和坏死组织、抗感染清除异物和坏死组织、抗感染 迅速升高迅速升高血清淀粉样血
16、清淀粉样A蛋白蛋白 尚不清楚尚不清楚 急剧升高急剧升高1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白 抑制某些防御反应抑制某些防御反应 明显增加明显增加1-蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 抑制蛋白酶抑制蛋白酶 明显增加明显增加1-抗糜蛋白酶抗糜蛋白酶 抑制蛋白酶抑制蛋白酶 明显增加明显增加2-巨球蛋白巨球蛋白 抑制蛋白酶抑制蛋白酶 明显增加明显增加结合珠蛋白结合珠蛋白 结合运输功能结合运输功能 明显增加明显增加铜蓝蛋白铜蓝蛋白 结合运输功能结合运输功能 增加增加补补 体体 抗感染、抗损伤抗感染、抗损伤 增加增加纤维蛋白原纤维蛋白原 抗感染、抗损伤抗感染、抗损伤 明显增加明显增加 192、AP的生物学功能的生物学功能 AP的生物学功能的生物学功能 （1）抑制蛋白酶）抑制蛋白酶：如1-蛋白酶抑制剂，1-抗糜蛋白酶2-巨球蛋白。创伤，感染时体内蛋白分解酶增多，AP中的蛋白酶制剂可避免蛋白酶对组织的过度损伤。机体对感染，组织损伤的反应可大致分为两个时期机体对感染，组织损伤的反应可大致分为两个时期：急性反应时相，AP浓度迅速升高为其特征之一。迟缓相（免疫时相），免疫球蛋白的大量生成为其重要特征。两个时相的总和构成了机体对外
