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1、第四章 影响毒性作用 的因素2 毒性作用是毒物与生物毒性作用是毒物与生物(人或动物人或动物)机体相互机体相互作用的结果。作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响：毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响：1 1、毒物因素；、毒物因素；2 2、毒物与机体所处的环境条件；、毒物与机体所处的环境条件；3 3、机体因素。、机体因素。4 4、联合作用、联合作用5 5、暴露因素、暴露因素345第一节第一节 毒物因素毒物因素 毒物的生物学活性与其毒物的生物学活性与其化学结构及理化学结构及理化特性化特性有关系，也受毒物的有关系，也受毒物的剂型、不纯剂型、不纯物含量、稳定性物含量、稳定性等影
2、响。等影响。6一、化学结构一、化学结构 毒物的化学结构决定毒物的毒物的化学结构决定毒物的理化性质理化性质和和毒物的毒物的化学活性化学活性，后两者又决定毒物的，后两者又决定毒物的毒毒性性，因此化学结构的改变可引起毒性作用，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。的变化。结构与毒性之间是什么关系？是否有规结构与毒性之间是什么关系？是否有规律可循？律可循？7n结构与毒性之间的关系是构效关系构效关系n构效关系研究的好处：n1、开发高效低毒的新化合物n2、从分子水平推测新化合物的毒作用机制n3、预测新化合物的毒性效应和安全限量8构效关系构效关系n（一）取代基的影响n取代基不同，毒性不同n例如，苯的急性毒
3、性为n麻醉作用，慢性毒性为n抑制造血功能9101112（二）异构体和立体构型n六六粉有7种异构体分别称为：、-六六六，另有一对旋光异构体。其中常用的是-、-、-、-六六六又被称为甲体、乙体、丙体和丁体六六六。-六六六又称为林丹13n-、-六六六急性毒性强n-六六六慢性毒性大n-、-、六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用n-、-六六六对中枢神经系统有抑制作用14n二取代苯15161718 饱和脂肪烃，甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在饱和脂肪烃，甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用，从丙烷开始，碳原子高浓度时引起单纯窒息作用，从丙烷开始，碳原子愈多，则麻醉作用愈大。但碳原子数超过愈多，
4、则麻醉作用愈大。但碳原子数超过9 9时，麻醉时，麻醉作用反而下降。作用反而下降。一般情况下，碳原子数相同时，毒性大小为：一般情况下，碳原子数相同时，毒性大小为：直连直连 支链，成环支链，成环 开链开链，总体是：，总体是：成环成环 直连直连 支链支链（三）（三）.同系物的碳原子数同系物的碳原子数19n碳原子数相同时，不饱和度越大，毒性越大n如，毒性：乙炔乙烯乙烷（四）（四）.不饱和度不饱和度20（五）（五）.与营养物质或内源物质的相似与营养物质或内源物质的相似性性n与营养物质或内源物质与营养物质或内源物质越相似越容易进越相似越容易进入体内入体内n如：氟尿嘧啶与尿嘧啶如：氟尿嘧啶与尿嘧啶n 铬、锰
5、与铁铬、锰与铁n 铅与钙铅与钙2122 化学物质的理化特性对于它在外环境化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。谢转化过程均有重要影响。二、理化性质二、理化性质23（一）（一）.溶解度溶解度24脂水分配系数(lipo-hydro partition coefficient)n为化合物在脂相和水相间达到为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值平衡时的浓度比值nP=Co/Cwn公式公式:脂水分配系数以脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中表示，化合物在有机相中浓度浓度Co，在水相的浓度，在水相的浓度Cwn 脂水分
6、配系数越大，越易溶于脂，反之则脂水分配系数越大，越易溶于脂，反之则越易溶于水越易溶于水。25 1 1、毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，、毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水水中溶解度越大，毒性愈大中溶解度越大，毒性愈大。如雄黄如雄黄(AsAs2 2S S2 2)及雌黄及雌黄(AsAs2 2S S3 3)溶解度较砒霜溶解度较砒霜(AsAs2 2O O3 3)小小3 3万倍，其毒性亦小。万倍，其毒性亦小。262 2、影响毒性作用部位：如刺激性气体中在、影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中水中易溶易溶解的氟化氢解的氟化氢(HF)HF)、氨等主要作氨等主要作用于上呼吸道，而用于上呼吸道，而
7、不易溶不易溶解的二氧化氮解的二氧化氮(NONO2 2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。则可深入至肺泡，引起肺水肿。27n3 3、脂溶性物质易在、脂溶性物质易在脂肪蓄积脂肪蓄积，易侵犯，易侵犯神神经系统经系统。28（二）（二）.粒子大小粒子大小包括包括颗粒大小颗粒大小和和分子大小分子大小 分散度指物质被分散的程度分散度指物质被分散的程度颗粒颗粒 ，分散度分散度 。毒物颗粒的大小可影响其毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶进入呼吸道的深度和溶解度解度，从而可影响毒性。，从而可影响毒性。29（三）.挥发性 吸入毒物吸入毒物的毒性除与其半数致死浓度大小的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的
8、大小亦有关有关外，与其挥发性的大小亦有关例如，例如，苯苯与与苯乙烯苯乙烯的的LCLC5050均为均为4545mgmgL L左右，但苯左右，但苯的挥发性较苯乙烯大的挥发性较苯乙烯大1111倍，故其危害性远较苯倍，故其危害性远较苯乙烯为大。乙烯为大。30（四）、密度n密闭的、空气不流通的空间，有毒气体因密度不同而分层31（五）电离度n电离度影响其跨膜转运32（六）血/气分配系数n血/气分配系数 ，气态物质越容易被吸收33 在生产环境中生产或使用的化学物质常含有在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，包括一定数量的不纯物，包括原料、杂质、副产物、原料、杂质、副产物、溶剂、赋形剂、稳定
9、剂、着色剂溶剂、赋形剂、稳定剂、着色剂等其中有些不等其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。三、不纯物含量及毒物的稳定性三、不纯物含量及毒物的稳定性34 工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋原料中杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应。改变原化合物的毒性或毒
10、性效应。例如除草剂例如除草剂2 2，4 4，5-5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2(2，4 4，5-5-trichlorophenoxy acetic acidtrichlorophenoxy acetic acid，2 2，4 4，5-T)5-T)，由由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位对位-二恶烷二恶烷(TCDDTCDD二噁英二噁英)(30 mg/g)(30 mg/g)，此种杂质毒性非常大，此种杂质毒性非常大，急性经口急性经口LDLD5050(雌大鼠雌大鼠)仅为仅为2 2，4 4，5-5-T T的雌大鼠经口的雌大鼠经口LDLD5050的的400400万分之一。
11、万分之一。3536第二节第二节 机体因素机体因素 各种动物对同一毒物的反应不一。不同各种动物对同一毒物的反应不一。不同物种物种、品系品系(strain)strain)和个体和个体对毒性的易感性对毒性的易感性(susceptibility)susceptibility)可以有可以有质与量的差异质与量的差异。如苯可以引起兔白细胞减少，对狗则引起白细胞升高；如苯可以引起兔白细胞减少，对狗则引起白细胞升高；-萘胺萘胺能引起狗和人膀胱癌，但对大鼠、兔和豚鼠则不能；反应停对人和兔能引起狗和人膀胱癌，但对大鼠、兔和豚鼠则不能；反应停对人和兔有致畸作用，对其他哺乳动物则基本不能。又如小鼠吸入羰基镍的有致畸作用
12、，对其他哺乳动物则基本不能。又如小鼠吸入羰基镍的LCLC5050为为20.78 20.78 mg/mmg/m3 3，而大鼠吸入的而大鼠吸入的LCLC5050为为176.8 176.8 mg/mmg/m3 3 ，其毒性比为其毒性比为1:81:8。37 有人据有人据154154种化合物的毒性试验，所用动物有种化合物的毒性试验，所用动物有3-63-6种，结果见种，结果见小鼠敏感者有小鼠敏感者有3838种，家兔敏感者种，家兔敏感者2828种，狗敏感者种，狗敏感者4444种，可见动物种，可见动物对于不同毒物的敏感性有明显差异。对于不同毒物的敏感性有明显差异。人对毒物的作用一般比人对毒物的作用一般比动物敏
13、感。动物敏感。环境中某些毒物在一定条件环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件相同剂量及接触条件)下作用于下作用于人群，其中人群，其中个体之间的反应会有很大差异个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出，可从无任何作用到出现严重损伤以至死亡。以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代现严重损伤以至死亡。以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代谢出现于血浆中的半量数之间，可有谢出现于血浆中的半量数之间，可有3-113-11倍之差。即使在双生子倍之差。即使在双生子38 之间亦不例外。这对于药效、毒副反应都会产生明之间亦不例外。这对于药效、毒副反应都会产生明显影响；显影响；那些出现异乎常人反应的人被认
14、为对毒作那些出现异乎常人反应的人被认为对毒作用有敏感性用有敏感性(susceptibility)susceptibility)，又称为高危个体又称为高危个体(high risk individual)high risk individual)。毒作用敏感性毒作用敏感性形成原因形成原因是多方面的。较重要的是多方面的。较重要的是：是：代谢酶的遗传多态性；修复能力差异；代谢酶的遗传多态性；修复能力差异；受体因素；宿主的其它因素。受体因素；宿主的其它因素。一、代谢酶的多态性一、代谢酶的多态性 许多种外源性化学物质的代谢酶都具有多态性。许多种外源性化学物质的代谢酶都具有多态性。39 (一一)I I相酶相
15、酶 1.1.氧化代谢酶氧化代谢酶 纯化的细胞色素纯化的细胞色素P-450P-450有有3030余种，其中多余种，其中多种酶参与外源性物质代谢。这些酶的多态性使种酶参与外源性物质代谢。这些酶的多态性使代谢功能出现很大差异，并影响到对某些毒物代谢功能出现很大差异，并影响到对某些毒物的敏感性。的敏感性。40如细胞色素如细胞色素P-450P-450亚型亚型CYP1A1CYP1A1主要催化多环芳主要催化多环芳烃烃(PAH)PAH)氧化成酚类及环氧化物。它的活性可氧化成酚类及环氧化物。它的活性可为为B(a)PB(a)P及三甲基胆蒽所诱导。卤族芳烃及三甲基胆蒽所诱导。卤族芳烃(如如TCDD)TCDD)、黄酮
16、类、吲哚类、色氨酸的光衍生物黄酮类、吲哚类、色氨酸的光衍生物以及紫外线均可诱导以及紫外线均可诱导CYP1A1CYP1A1活性增高。活性增高。412.2.酯酶酯酶 酯酶参与多种化学毒物的酯酶参与多种化学毒物的水解水解。这些酶存。这些酶存在一些变异型，血液胆碱酯酶在一些变异型，血液胆碱酯酶(AchE)AchE)就是一例。就是一例。423.3.环氧水化酶环氧水化酶(epoxide hydrolaseepoxide hydrolase，EH)EH)EH EH的作用具有二重性，它既是活化酶的作用具有二重性，它既是活化酶参与参与B(a)PB(a)P的代谢，又与的代谢，又与P-450P-450酶系一起使之酶系一起使之最后生成终致癌物。最后生成终致癌物。EHEH活性有明显的个体差活性有明显的个体差异，因而对摄取苯妥英与其它解痉药后所产异，因而对摄取苯妥英与其它解痉药后所产生致畸效应的敏感性亦有不同。生致畸效应的敏感性亦有不同。EHEH活性低者，活性低者，获得出生缺陷的可能性较大。获得出生缺陷的可能性较大。43 (二二)相酶相酶 1.1.谷胱甘肽硫转移酶谷胱甘肽硫转移酶(GST)GST)许多种疏水性及亲
