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1、12 这是一个需要这是一个需要最大确定性的医学最大确定性的医学领域，但它具有的领域，但它具有的资料却是最少的。资料却是最少的。FDA我国我国4%-6%4%-6%新生儿有出生缺陷；新生儿有出生缺陷；100100万畸形儿的调查：万畸形儿的调查：先天性心脏病先天性心脏病 22万万 神经管畸形神经管畸形 10万万 唇腭裂唇腭裂 5万万 先天愚型先天愚型 3万万3l19411941年，澳大利亚眼科医生年，澳大利亚眼科医生GreggGregg报道：妊报道：妊娠期风疹娠期风疹先天性白内障有关先天性白内障有关风疹病毒风疹病毒(四周内四周内)80%)80%严重畸形严重畸形l5050年代，有年代，有链霉素链霉素导
2、致新生儿听神经损害导致新生儿听神经损害报道报道l6060年代，年代，乙烯雌酚乙烯雌酚(DES)(DES)事件：用事件：用DESDES预防预防“妊娠毒血症妊娠毒血症”的女子，其女儿出现青春的女子，其女儿出现青春期阴道腺癌期阴道腺癌l6060年代，年代，反应停反应停事件：事件：46060年代年代沙立度胺沙立度胺事件事件海豹儿海豹儿Phocomalia德国德国5500例例英国英国8000例例日本日本300例例(10个月间个月间)5l防止滥用药物防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点，了解妊娠期药动学特点，充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响l防止延误病情防止延误病
3、情：针对拒绝药物治疗的患者，针对拒绝药物治疗的患者，适时适量适当用药适时适量适当用药19711971年，孕妇用药率年，孕妇用药率97%97%19871987年，美国达拉斯医院，用药率年，美国达拉斯医院，用药率46%46%19861986年，英国统计：孕妇用药年，英国统计：孕妇用药36%36%我国目前，孕妇用药率我国目前，孕妇用药率85%85%6妊娠期母体药动学妊娠期母体药动学药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运胎儿的药动学特点胎儿的药动学特点孕早期安全用药重要性孕早期安全用药重要性FDA孕期用药分类孕期用药分类孕期安全用药原则孕期安全用药原则孕期常用药物的选择孕期常用药物的选择7胎儿胎儿母体母体通
4、过了解药物作用三环节：通过了解药物作用三环节：1.母体药动学母体药动学2.胎盘药动学胎盘药动学3.胎儿药动学及药物对胎儿的影响胎儿药动学及药物对胎儿的影响掌握：掌握：妊娠期合理用药原则及药物选择妊娠期合理用药原则及药物选择药物药物胎胎盘盘生物学组合单位生物学组合单位(Maternal-placental-fetal unit,MPFU)部分部分8 由于胎儿生长发育的需要，由于胎儿生长发育的需要，胎儿、胎盘的存在及激素的影响，胎儿、胎盘的存在及激素的影响，妊娠妇女体内各系统发生了一系妊娠妇女体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，使得药物列适应性的生理变化，使得药物代谢动力学过程产生不同程度的代
5、谢动力学过程产生不同程度的改变改变。910l药物吸收药物吸收 tmax 吸收减慢吸收减慢胃酸减少胃酸减少胃肠运动慢胃肠运动慢早孕反应：妊娠呕吐早孕反应：妊娠呕吐l药物分布药物分布结合型药物结合型药物 分布容积分布容积血浆容积加大血浆容积加大50%50%左右，药物左右，药物VdVd 白蛋白浓度低，游离药物浓度白蛋白浓度低，游离药物浓度11妊娠期母体药动学妊娠期母体药动学-2l药物排泄药物排泄 经肝肾排泄的药物情况不一经肝肾排泄的药物情况不一经肝：胆汁郁积，排出经肝：胆汁郁积，排出经肾：滤过率增加约经肾：滤过率增加约50%，排出，排出l药物代谢药物代谢 活力活力肝微粒体酶活性肝微粒体酶活性 药物降
6、解减少药物降解减少12l功能：功能：生物膜特性、代谢、内分泌生物膜特性、代谢、内分泌 （胎盘屏障）（胎盘屏障）l构成：构成：血管合体膜（血管合体膜（VSM）合体滋养细胞层合体滋养细胞层 基底膜基底膜 绒毛基质绒毛基质 绒毛内毛细血管内皮绒毛内毛细血管内皮 毛细血管基底膜毛细血管基底膜第2节 胎盘药代动力学胎盘的运转方向胎盘的运转方向：母血母血 胎儿血胎儿血蜕膜蜕膜绒毛膜绒毛膜羊膜羊膜+13胎盘示意图胎盘示意图14胎盘的结构与血循环模式图胎盘的结构与血循环模式图 箭头示血流方向，红色示富含营养与箭头示血流方向，红色示富含营养与O2的血，黑色示含代的血，黑色示含代谢废物与谢废物与CO2的血的血子宫
7、子宫A绒毛间隙绒毛间隙 胎儿胎儿毛细血管毛细血管脐脐V药物药物羊膜羊膜羊水羊水15被动扩散被动扩散 胎盘药物转运的主要方式胎盘药物转运的主要方式允许水、电解质、气体、分子量允许水、电解质、气体、分子量1000的药物通过的药物通过从从高高浓度到浓度到低低浓度转运，不耗能，不需载体浓度转运，不耗能，不需载体转运速度受胎盘厚度影响转运速度受胎盘厚度影响易化扩散易化扩散 如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运从从高高浓度到浓度到低低浓度转运，不耗能，浓度转运，不耗能，需要载体需要载体转运有饱和性转运有饱和性经同一载体转运的物质有竞争性抑制经同一载体转运的物质有竞争性抑制16主
8、动转运主动转运 如氨基酸、水溶性维生素、如氨基酸、水溶性维生素、钙等的转运钙等的转运从从低低浓度到浓度到高高浓度转运，浓度转运，耗能耗能膜孔滤过膜孔滤过 少见的转运方式少见的转运方式从从高高浓度到浓度到低低浓度转运浓度转运只允许分子量只允许分子量 脂肪脂肪l不同器官分布不同不同器官分布不同肝血流大肝血流大 ，药物，药物60%-80%60%-80%进入进入脑血流充足，血脑屏障差，脑血流充足，血脑屏障差，CNSCNS易受损易受损部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高药物分布药物分布22l特点特点 肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，肝代谢：为
9、主，但药酶缺乏，结构和成人不同，代谢能力低下代谢能力低下 肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肺肺l结果结果 主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活性增强，可干扰叶酸代谢，致畸性增强，可干扰叶酸代谢，致畸药物代谢药物代谢药物排泄药物排泄排泄缓慢排泄缓慢 肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘 逆转运回母体再由母体消除逆转运回母体再由母体消除23l药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响l孕早期安全用药的重要性孕早期安全用药的重要性l药物对胎儿危险度分级药物对胎儿危险度分级l孕期安全用药的原则孕期安全用药的原则24l
10、遗传因素遗传因素 25%25%胎儿基因型胎儿基因型l环境因素环境因素 10%10%l化学物质化学物质 1%-5%1%-5%药物药物l其他因素其他因素 60%60%母体的营养、母体的营养、疾病、精神状态疾病、精神状态 更多是由于更多是由于多种因素多种因素交互作用的结果。交互作用的结果。25特点：特点：l某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器官有选择作用。官有选择作用。l药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器靶器官形成期。官形成期。l致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有相关性。相关性
11、。l畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括生理、生化反应及行为的异常。生理、生化反应及行为的异常。26全或无全或无27一、药物与致畸的关系一、药物与致畸的关系1 1 全或无期全或无期：受精后两周内使用药物，对胎儿是：受精后两周内使用药物，对胎儿是“全全”或或“无无”的影响，的影响，“全全”即杀死胚胎形成自然流产，即杀死胚胎形成自然流产，“无无”即完全没有影响；即完全没有影响；2 2 敏感期敏感期：3-123-12周周(3(3个月个月)内，胚胎发育、胎儿器官分化阶内，胚胎发育、胎儿器官分化阶段，药物毒性、病毒感染破坏新生细胞，段，药物毒性、病毒感染破坏新
12、生细胞，致严重结构致严重结构畸形畸形。3 3 后期后期：生殖系统、神经系统持续分化，药物主要影响这生殖系统、神经系统持续分化，药物主要影响这些系统的功能，致些系统的功能，致发育迟缓或生长停滞发育迟缓或生长停滞。4 4 出生后的影响出生后的影响：乙烯雌酚可能致女婴到青春期发生生殖乙烯雌酚可能致女婴到青春期发生生殖道畸形与腺癌道畸形与腺癌28已知的致畸药物已知的致畸药物乙醇乙醇：酒精综合症，颜面异常、肢体心酒精综合症，颜面异常、肢体心 脏畸形、低体重儿和脏畸形、低体重儿和CNS障碍障碍沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）：海豹肢：海豹肢抗肿瘤药物抗肿瘤药物：氮芥类、环磷酰胺等：氮芥类、环磷酰胺等叶
13、酸拮抗剂叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤、异维：甲氨蝶呤、异维A 酸酸抗生素抗生素：四环素、氯霉素：四环素、氯霉素性甾体激素性甾体激素：乙烯雌酚、甲睾酮：乙烯雌酚、甲睾酮碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类等。等。(书表书表8-1)流行病学调查存在诸多不确定因素流行病学调查存在诸多不确定因素29常见有致畸作用的常见有致畸作用的 10 类药物类药物l抗惊厥和抗癫痫药抗惊厥和抗癫痫药 苯妥英钠苯妥英钠l抗躁狂症抗躁狂症 碳酸锂碳酸锂l性激素类、避孕药性激素类、避孕药l普利类降压药普利类降压药l抗生素抗生素 氨基糖苷类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类磺胺类l维生素维生
14、素 A类类异维异维A酸酸l抗凝药抗凝药 维生素维生素K 肝素和香豆素类肝素和香豆素类l抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药 甲氨甲氨蝶呤、抗代谢药蝶呤、抗代谢药l糖皮质激素糖皮质激素l抗甲状腺药抗甲状腺药 PTU第二个反应停事件第二个反应停事件30lA A类类：在设对照组的研究中在设对照组的研究中,妊娠前妊娠前3 3个月应用未见对胎个月应用未见对胎儿有损害迹象，儿有损害迹象，是最安全的一类是最安全的一类（书举例错误）（书举例错误）lB B类类：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足够的临床资料证实对人类胎儿无害，够的临床资料证实对人类胎儿无害，部分药物属于此
15、类部分药物属于此类lC C类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到，类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到，或对动物及人均无充分研究资料。或对动物及人均无充分研究资料。使用必须慎重！使用必须慎重！lD D类：类：有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗必须应用，必须应用，效益危害时效益危害时,而又无合适替代药物时使用而又无合适替代药物时使用lX X类：类：已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用可能达到的有利作用。可能达到的有利作用。孕妇禁用孕妇禁用3132 了解药物经胎盘到胎儿体内的过程了解药物经胎盘到胎儿体内的过程掌握掌握FDA妊娠安全用药的分类妊娠安全用药的分类掌握孕早期安全用药的重要性掌握孕早期安全用药的重要性熟悉妊娠期安全用药的原则熟悉妊娠期安全用药的原则熟悉妊娠期常用药物的选择熟悉妊娠期常用药物的选择熟悉孕期禁用药物熟悉孕期禁用药物 了解分娩期临床用药了解分娩期临床用药
