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1、第第3 3章章思考问题：思考问题：1.药物进入体内与靶器官作用后，如何产生药物效应？药物进入体内与靶器官作用后，如何产生药物效应？2.药物产生的效应中，哪些可以作为治疗作用，哪些不能药物产生的效应中，哪些可以作为治疗作用，哪些不能作为治疗作用，如何界定？作为治疗作用，如何界定？3.药物的剂量与效应之间是什么关系？如何界定药物治疗药物的剂量与效应之间是什么关系？如何界定药物治疗作用的剂量范围？作用的剂量范围？4.研究药物作用的靶点与新药研究有何意义？研究药物作用的靶点与新药研究有何意义？第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用n 药物作用药物作用（drug action）:药物与机体组织间的初
2、始药物与机体组织间的初始作用，是产生效应的动因，是分子反应机制。作用，是产生效应的动因，是分子反应机制。n 药理效应药理效应（pharmacological effect）：）：是药物作用是药物作用的结果，是机体反应的表现。的结果，是机体反应的表现。n 如阿司匹林：抑制环氧化酶如阿司匹林：抑制环氧化酶-作用作用 解热、镇痛、抗炎解热、镇痛、抗炎-效应效应n 两者意义接近，并不严加区分，但两者并用时，应体现先两者意义接近，并不严加区分，但两者并用时，应体现先后顺序！后顺序！1.药理效应的基本表现药理效应的基本表现兴奋作用兴奋作用（Excitation)：机体器官原有功能水：机体器官原有功能水平提
3、高平提高。抑制作用抑制作用（Inhibition）：机体器官原有功能水）：机体器官原有功能水平降低。平降低。兴奋兴奋抑制抑制正常功能水平正常功能水平2.药物作用的特异性药物作用的特异性n由于由于化学反应的专一性化学反应的专一性，使药物作用具有特异，使药物作用具有特异性（性（specificity)如：阿托品（如：阿托品（atropine）M受体受体 阿斯匹林（阿斯匹林（aspirin）环氧化酶）环氧化酶n物质基础：物质基础：药物的化学结构药物的化学结构3.药物作用的选择性药物作用的选择性(Selectivity)有些药物可影响机体的多种功能，有些只影响一种有些药物可影响机体的多种功能，有些只影
4、响一种功能，与药物剂量及药物分布不均匀、组织细胞的功能，与药物剂量及药物分布不均匀、组织细胞的结构不同、生化功能差异等有关。结构不同、生化功能差异等有关。选择性选择性高高，药物作用的针对性强，应用范围小；，药物作用的针对性强，应用范围小；选择性选择性低低，针对性差，应用范围广，副作用多。，针对性差，应用范围广，副作用多。4.治疗效果治疗效果（therapeutic effect）n对因治疗对因治疗（etiological treatment）治本，针对）治本，针对病因治疗病因治疗n对症治疗对症治疗（symptomatic treatment）治标，用）治标，用药物改善症状药物改善症状 4.不良
5、反应不良反应(Adverse reaction)不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应n副反应副反应(side reaction)n毒性反应毒性反应(toxic reaction)n后遗效应后遗效应(residual effect)n停药反应停药反应(withdrawal reaction)n变态反应变态反应(allergic reaction)n特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)(1)副反应（副作用）副反应（副作用）side reaction，n在在治疗剂量治疗剂量时，出现与治疗目的无关的不适反应时，出现与治疗目的无关的不适反应
6、n产生原因：药物的选择性低产生原因：药物的选择性低n一般较轻微，危害不大，是可以自行恢复的功能一般较轻微，危害不大，是可以自行恢复的功能性变化性变化n可预料，采取一定措施可减轻或避免可预料，采取一定措施可减轻或避免(2)毒性反应毒性反应 toxic reaction n用药剂量过大或蓄积过多用药剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应发生的危害性反应n表现为对神经、消化、血液、循环系统及肝肾等表现为对神经、消化、血液、循环系统及肝肾等功能性或器质性损害，甚至可危及生命功能性或器质性损害，甚至可危及生命n一般较严重，但可预知，也可避免一般较严重，但可预知，也可避免(3)后遗效应后遗效应(residua
7、l effect)停药以后血药浓度已降至停药以后血药浓度已降至阈浓度以下阈浓度以下时仍存在的药时仍存在的药理效应理效应(4)停药反应停药反应(withdrawal reaction 回跃反回跃反应，应，rebound reaction)停药以后停药以后原有疾病加重原有疾病加重(5)变态反应变态反应(过敏反应）过敏反应）allergic reactionn少数人对某些药物产生的不正常免疫反应少数人对某些药物产生的不正常免疫反应n只发生在少数只发生在少数过敏体质过敏体质的病人，与原药理作用、的病人，与原药理作用、使用剂量和疗程无关使用剂量和疗程无关n表现：表现：皮疹、药热、骨髓抑制、肝肾损害休克皮
8、疹、药热、骨髓抑制、肝肾损害休克n过敏源：药物本身或其代谢物，或药剂中的杂质过敏源：药物本身或其代谢物，或药剂中的杂质n避免办法：避免办法：皮试，但仍有假阳性或假阴性皮试，但仍有假阳性或假阴性(6)特异质反应特异质反应 idiosyncrasyn少数少数特异体质病人特异体质病人对某些药物反应特别敏感对某些药物反应特别敏感n反应性质与药物固有的药理作用基本一致反应性质与药物固有的药理作用基本一致n反应严重程度与剂量成正比反应严重程度与剂量成正比n与遗传异常有关与遗传异常有关如：血浆胆碱酯酶异常如：血浆胆碱酯酶异常 胆碱酯酶胆碱酯酶琥珀胆碱琥珀胆碱 琥珀酸琥珀酸+胆碱胆碱有遗传缺陷者血浆胆碱酯酶的
9、结构和功能异常，有遗传缺陷者血浆胆碱酯酶的结构和功能异常，与底物的亲和力降低和水解能力低与底物的亲和力降低和水解能力低，故琥珀胆，故琥珀胆碱作用增强并延长，呼吸肌麻痹可持续碱作用增强并延长，呼吸肌麻痹可持续10分钟分钟至数小时，处理不当会导致死亡。至数小时，处理不当会导致死亡。第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 量效关系量效关系(dose-effect relationship）药理效应与剂量）药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系在一定范围内成正相关关系 nEmax（效能（效能）nEC50n效价强度效价强度n量效变化速度量效变化速度效能效能效价强度效价强度斜率斜率EC501.
10、1.量反应的量量反应的量-效曲线效曲线(1)Emax(maximum efficacy,效能效能)n当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应称度，效应不再增强，此时的效应称Emax，也，也称效能称效能 nEmax反映药物内在活性的强弱反映药物内在活性的强弱(2)半最大效应浓度（半最大效应浓度（EC50）n 引起引起50%最大效应的药物浓度或剂量最大效应的药物浓度或剂量.(3)(3)效价强度效价强度 (potency)n引起一定效应的药物剂量或浓度，一般采用引起一定效应的药物剂量或浓度，一般采用50%50%效效应量应量n反映药物与受
11、体的亲和力大小，值小强度大反映药物与受体的亲和力大小，值小强度大n评价一个药物需从效能和效价强度两个方面分析评价一个药物需从效能和效价强度两个方面分析(4)量效变化速度量效变化速度n以曲线的中央段斜率来表示以曲线的中央段斜率来表示n斜率大的药物一般作用较强，剂量稍有增减，斜率大的药物一般作用较强，剂量稍有增减，效应也即有明显变化效应也即有明显变化作作用用0 无无最最极极最最最最效效小小量量小小小小量量有有中中致致效效毒毒死死量量量量量量剂剂量量与与药药物物作作用用的的关关系系示示意意图图常常用用量量剂剂量量n累加量效曲累加量效曲线线nEDminnED50nLD50n频数分布曲频数分布曲线线2.
12、质反应的量效曲线质反应的量效曲线 (1)半数有效量半数有效量 ED50 (median effective dose)引起引起50%用药个体出现阳性反应的药物剂量或用药个体出现阳性反应的药物剂量或浓度。浓度。(2)半数致死量半数致死量 LD50 (medial lethal dose)引起引起50%动物出现死亡的剂量。动物出现死亡的剂量。（3）药物安全性评价）药物安全性评价（1）治疗指数治疗指数 TI TI=LD50/ED50 （2）安全范围）安全范围 LD1/ED99 或：或：LD5 与与ED95之间的距离之间的距离二药二药ED50和和LD50相等，但毒性不等，相等，但毒性不等，B药的毒性大
13、于药的毒性大于A药药3.药物的作用机制药物的作用机制（1）理化反应：理化反应：抗酸药抗酸药 甘露醇甘露醇（2）参与或干扰细胞代谢：参与或干扰细胞代谢：5-FU 胰岛素胰岛素（3）影响生理物质转运：利尿药影响生理物质转运：利尿药（4）对酶的影响：新斯的明对酶的影响：新斯的明（5）作用于细胞膜离子通道：钙拮抗药作用于细胞膜离子通道：钙拮抗药 （6）影响核酸代谢：利福平影响核酸代谢：利福平（7）非特异性作用非特异性作用（8）作用于受体作用于受体 第三节第三节 药物与受体药物与受体1.受体受体(receptor)n细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分n能识别周围环境中某种微量化
14、学物质，首先与能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合之结合n并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应的生理反应或药理效应.2.受体的特性受体的特性灵敏性：灵敏性：药物易与之结合，少量引起明显效应药物易与之结合，少量引起明显效应特异性：特异性：只能与化构特异性配体结只能与化构特异性配体结饱和性：饱和性：说明受体数量有限说明受体数量有限可逆性：可逆性：解离成受体和原药解离成受体和原药多样性：多样性：同一受体分布到不同的细胞产生不同同一受体分布到不同的细胞产生不同 效应效应3.受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用n经典的受体学说
15、经典的受体学说占领学说占领学说n药物与受体结合才能激动受体产生效应，效应药物与受体结合才能激动受体产生效应，效应强度与被占领的受体数目成正比强度与被占领的受体数目成正比n药物与受体结合不仅需要药物与受体结合不仅需要亲和力亲和力，还需，还需内在活内在活性性才能激动受体产生效应才能激动受体产生效应（1）亲和力）亲和力(affinity)n药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力（2）内在活性）内在活性(intrinsic activity)n药物与受体结合后，产生效应的能力药物与受体结合后，产生效应的能力n药物和受体的药物和受体的结合和解离可逆结合和解离可逆 D+R DR En受体只有受体只有2种
16、形式种形式 RT=R+DRn药物效应与结合受体数成药物效应与结合受体数成正比正比n药效是作用达药效是作用达平衡平衡时测定的时测定的 解离常数解离常数kD=k2/k1=DR/DR4.受体与药物反应动力学受体与药物反应动力学k1k25.受体动力学参数受体动力学参数 （1）解离常数：）解离常数：KD其值等于其值等于EC50（半效浓度，效应为最大效应一半（半效浓度，效应为最大效应一半时药物摩尔浓度）时药物摩尔浓度）表示药物与受体的亲和力表示药物与受体的亲和力 （2）亲和力指数）亲和力指数（pD2）:KD的负对数的负对数pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)KD小，亲和力小，亲和力大，大，pD2大，亲和力大大，亲和力大 如如：KD10-9 mol/L时，时，pD2 9(激动药激动药)E10050pD2logCE(%)10050pD2x pD2y pD2z logC xyzabc 药物的内在活性及其药物的内在活性及其 与受体的亲和力与受体的亲和力 对量效关系的影响对量效关系的影响a,b,c三药三药pD2相同，相同，但但Emax递减递减反映内在活性大小反映内在活性大小x,y,z三药三药Emax相同
