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1、基因突变基因突变(gene mutation)：染色体上某一基因位点内部发生染色体上某一基因位点内部发生化学性质的变化，由一种等位形式变成另一种等位形式化学性质的变化，由一种等位形式变成另一种等位形式 突变的稀有性正常情况下，突变率往往是很低的正常情况下，突变率往往是很低的 突变的可逆性回复突变率显著低于正向突变率回复突变率显著低于正向突变率 突变的多方向性形成复等位基因形成复等位基因 突变的平行性亲缘关系相近的物种往往发生相似的基因突变亲缘关系相近的物种往往发生相似的基因突变基因突变的一般特征9.1 基因突变的类型 自发突变自发突变(Spontaneous mut.)和诱发突变和诱发突变(I
2、nduced mut.)体细胞突变体细胞突变(Somatic mut.)和性细胞突变和性细胞突变(Gametic mut.)根据突变后的表型改变可分为：根据突变后的表型改变可分为：v 形态突变形态突变(Morphological mut.)v 生化突变生化突变(Biochemical mut.)v 失去功能突变失去功能突变(Loss-of-function mut.)v 获得功能突变获得功能突变(Gain-of-function mut.)v 致死突变致死突变(Lethal mut.)v 条件致死突变条件致死突变(Conditional lethal mut.)根据突变的DNA变化可分为：点突
3、变点突变(point mutation)碱基替换碱基替换v 转换转换(transition)：Py与与Py，Pu与与Pu之间变换，多见之间变换，多见v 颠换颠换(transversion)：Py与与Pu之间变换，少见之间变换，少见 移码突变移码突变(frameshift)插入、丢失插入、丢失1-2个碱基个碱基 缺失突变缺失突变(deletion)缺失大片段缺失大片段DNA根据突变对遗传信息的影响可分为：同义突变同义突变(samesense mutation)不改变氨基酸的密码子变化不改变氨基酸的密码子变化GAA(谷氨酸谷氨酸)GAG(谷氨酸谷氨酸)错义突变错义突变(missense mutat
4、ion)碱基替换的结果引起氨基酸序列的改变碱基替换的结果引起氨基酸序列的改变 GAA(谷氨酸谷氨酸)AAG(赖氨酸赖氨酸)无义突变无义突变(nonsense mutation)突变导致终止密码子突变导致终止密码子(UAG、UGA、UAA)的形成的形成 GAA(谷氨酸谷氨酸)TAA(stop)9.2 基因突变的分子基础9.2.1 自发突变(Spontaneous mutation)l 碱基异构式引起DNA复制过程的错误 Amino-imino Tautomeric Shifts in C and AKeto-Enol TautomericShifts in T and Gl 自发损伤(spont
5、aneous lesion)l 不等交换和转座 9.2.2 诱发突变(Induced mutation)l 物理诱变电离辐射诱变电离辐射诱变Co60 X、Cs137X、H3 P32,S35 X、，穿透性穿透性外照射处理外照射处理、，非穿透性非穿透性内标记处理内标记处理非电离辐射非电离辐射Ultra Violet light(U.V)能引起被照射物中原子的电离，造成dNT电荷及结构的改变在同一DNA链上两个相邻的嘧啶之间，或双螺旋的两条单链之间形成嘧啶二聚体，如TTPhotoproducts that unite adjacent pyrimidines inDNA are strongly c
6、orrelated with mutagenesis.l 碱基类似物(base analogues)AT GC GC AT5-BU(k)难难易易5-BU(e)commonrarel 碱基修饰剂(Base modifying chemical mutagen)通过改变碱基的化学结构，引起特异性错配而导致突变。主要有亚硝酸、羟胺、烷化剂等尿嘧啶尿嘧啶次黄嘌呤次黄嘌呤羟氨胞嘧啶羟氨胞嘧啶CG TAAT GCCG TA氧化脱氨氧化脱氨v烷化剂(Alkylation agent mutagens)甲磺酸乙酯甲磺酸乙酯(EMS)、甲磺酸甲酯、甲磺酸甲酯(MMS)、硫芥子气、硫芥子气(SM)、亚硝基胍亚硝基
7、胍(NG)等等烷化作用烷化作用l 嵌合剂(intercalating mutagens)化学结构为扁平分子，分子大小与碱基对大小差不多，通过插入到DNA双链或单链的两个相邻的碱基之间，引起嵌入位置上单个碱基对的插入或缺失突变吖啶类染料、溴化乙锭吖啶类染料、溴化乙锭(EB)原黄素原黄素吖啶橙吖啶橙9.3 生物体的修复机制9.3.1 光复活(photoreactivation)Before replication&Error-free光复活酶光复活酶9.3.2 切除修复(excision repair)Before replication&Error-freeAnimationAP内切酶修复系统内
8、切酶修复系统尿嘧啶尿嘧啶-N-糖苷酶系统糖苷酶系统特异切除修复途径AP位点：位点：无嘌无嘌呤呤(apurinic)和和无嘧啶位点无嘧啶位点(apyrimidinic)9.3.3 重组修复(recombinational repair)After replication repair，Error-prone repair RecA，DNA polymerase，ligase be needed9.3.4 SOS repair 当当DNA分子损伤范围较大且复制受到抑制时出现的一种分子损伤范围较大且复制受到抑制时出现的一种修复作用。是一种旁路修复系统，正常情况下关闭修复作用。是一种旁路修复系统，正常
9、情况下关闭 SOS反应发生时，可造成损伤修复功能的增强反应发生时，可造成损伤修复功能的增强 SOS修复允许新生的修复允许新生的DNA链越过损害部分而生长，链越过损害部分而生长，但易产生错配碱基。但易产生错配碱基。error prone 极强的修复机制极强的修复机制 在在E.coli中，中，SOS反应由反应由recA-lexA系统调控系统调控当当DNA复制受阻复制受阻/DNA damaged细胞内原少量表达的细胞内原少量表达的 RecA-p与与S.S.DNA结合结合RecA-p、SOS反应反应有关基因高效表达有关基因高效表达 SOS openLexA-p降解降解激活激活 RecA-p的的prot
10、einase活性活性修复损伤修复损伤当当DNA复制度过难关后复制度过难关后RecA-p很快消失很快消失LexA gene onSOS off9.3.5 复制过程中的错配修复系统(mismatch repair system)DNA polymeraseligasedam gene m6A甲基化酶甲基化酶MCE(mismatch correct enzyme)识别新生链中非识别新生链中非 m6A 的的 GATC 序列序列GATC 为为m6A甲基化敏感位点，平甲基化敏感位点，平均每均每2kb左右有一左右有一GATC序列序列 Scanning 新生链中错配碱基新生链中错配碱基 酶切含错配碱基的新生酶切含错配碱基的新生DNA区段区段DNA未经修复未经修复经过修复经过修复/校正校正突变突变/死亡死亡倾向差错修复倾向差错修复(重组修复，重组修复，SOS)避免差错修复避免差错修复(光修复，切补修复光修复，切补修复)形成突变形成突变不形成突变不形成突变DNA damaged/mispairing物理诱变，化学诱变，自发突变物理诱变，化学诱变，自发突变突变是在修复过程中形成的突变是在修复过程中形成的(非准确的修复非准确的修复)
