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1、缺血再灌注损伤Ischemia-Reperfusion Injury缺血再灌注损伤 经过一定时间缺血的组织器官的功能和结构,在得到血液再灌注时出现了明显的障碍,甚至发生了不可逆的损伤变化,这种现象称为缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）由此引起的临床疾病称再灌注综合征(reperfusion syndrome)机体的许多器官都可发生再灌注损伤。其中对心脏的研究较多。第一节第一节 缺血缺血再灌注损伤再灌注损伤原因和影响因素原因和影响因素一一 原因原因二二 影响因素：影响因素：1、缺血时间、缺血时间 2、侧枝循环、侧枝循环 3、需氧程度、需氧程度 4、再灌注条件
2、、再灌注条件氧反常、钙反常、氧反常、钙反常、pHpH反常反常低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙、低钠、低钙第二节 缺血再灌注损伤的发生机制 根据大量实验与临床研究，目前对再灌注损伤认为主要与自由基损伤及钙超载有关;而微血管损伤和白细胞激活在发病中起重要作用一 自由基 (Free Radical)的作用(一）自由基的概念、类型：自由基自由基(Free Radical)：在外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子在外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子 团和分团和分子的总称，如脂质子的总称，如脂质FR(L)、氯、氯FR(Cl)、甲基、甲基FR(CH3)等。等。1.氧自由
3、基：氧自由基：由氧诱发的自由基由氧诱发的自由基 如：超氧阴离子（如：超氧阴离子（O 2.）、羟自由基（、羟自由基（OH）单线态氧（单线态氧（1O2）等等 活性氧（活性氧（reactive oxygen)：由氧形成的，化学性质较基态氧活泼的氧代谢物：由氧形成的，化学性质较基态氧活泼的氧代谢物质，如质，如1O2、H2O2等。等。2.脂性氧自由基脂性氧自由基：是氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用生成的：是氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用生成的 中间代谢产物中间代谢产物 如：如：LO.,LOO.O2O 2.H2O2OH.H2O.e-e-/H+H2Oe-/2H+e-/H+98的氧通过线粒体细胞色素氧化酶系统获
4、得4 个电子，还原成水，12经单电子还原生成O 2.，这是其它自由基和活性氧产生的基础。黄嘌呤氧化酶催化的反应是O 2.产生的另一重要来源H2O2的生成：的生成：H2O2是一种氧化性很强的活性氧是一种氧化性很强的活性氧体内多数情况下经超氧化物岐化酶（体内多数情况下经超氧化物岐化酶（superoxide dismutase,SOD）发生歧化反应而生成）发生歧化反应而生成OH是最活跃最强力的氧自由基是最活跃最强力的氧自由基HaberWeiss反应：反应：O2-和歧化物和歧化物H2O2相互作用产生相互作用产生 OH的反应。（慢）的反应。（慢）Fenton反应反应:Fe3+或或Cu2+离子催化的离子催
5、化的HaberWeiss 反应。（快）反应。（快）机体内抗氧化酶类：机体内抗氧化酶类：超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）；）；谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）过氧化氢酶（过氧化氢酶（catalase,CAT）H2O2+2GSH 2H2O+GSSGGSH-PX2H2O2 2H2O+O2CATXO在氧自由基生成增多中的作用在氧自由基生成增多中的作用 2.中性粒细胞的大量聚集和激活中性粒细胞的大量聚集和激活：缺血缺血 细胞膜损伤细胞膜损伤 释放趋化因子和炎症介质释放趋化因子和炎症介质
6、中性中性粒细胞聚集、激活粒细胞聚集、激活 释放大量氧自由基（此时氧耗量显释放大量氧自由基（此时氧耗量显著增加著增加 呼吸爆发）呼吸爆发）中性粒细胞激活时中性粒细胞激活时7090的氧经细胞内的的氧经细胞内的NADPH氧化酶氧化酶和和NADH氧化酶的作用形成氧自由基，用于杀灭病原微生物氧化酶的作用形成氧自由基，用于杀灭病原微生物3.线粒体功能受损线粒体功能受损缺氧缺氧 ATP减少减少 线粒体线粒体Ca 2+超载超载 线粒体功能受损线粒体功能受损 细胞色素氧化酶系统功能失调细胞色素氧化酶系统功能失调 经经单电子还原单电子还原生成的氧自由基增多生成的氧自由基增多 经经4电子还原电子还原形成的水减少。形
7、成的水减少。4.儿茶酚胺自身氧化儿茶酚胺自身氧化缺血时儿茶酚胺释放增加；缺血时儿茶酚胺释放增加；过量的儿茶酚胺尤其是其氧化产物，可产生过量的儿茶酚胺尤其是其氧化产物，可产生具有细胞毒性的氧自由基；具有细胞毒性的氧自由基；（三）自由基的损伤作用（三）自由基的损伤作用a.细胞膜流动性下降，通透性增加；细胞膜流动性下降，通透性增加；b.间接抑制膜蛋白功能：钠钾间接抑制膜蛋白功能：钠钾ATP酶、细胞信酶、细胞信号转导；号转导；c.激活磷脂酶激活磷脂酶C、D，促进自由基及其它生物活，促进自由基及其它生物活性物质（性物质（PG、LTs、TX）生成）生成d.减少减少ATP生成：线粒体膜脂质过氧化生成：线粒体
8、膜脂质过氧化 1.细胞膜脂质过氧化（细胞膜脂质过氧化（lipid peroxidation):膜磷脂双键被氧化膜磷脂双键被氧化2.抑制蛋白质的功能：巯基及氨基酸侧链氧化抑制蛋白质的功能：巯基及氨基酸侧链氧化 蛋白质交联、酶活性受抑蛋白质交联、酶活性受抑3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体主要表现为：主要表现为：碱基羟化、碱基羟化、DNA断裂，（脱氧核糖断裂，（脱氧核糖转变为核糖转变为核糖 复制障碍）复制障碍）导致染色体畸变，导致染色体畸变，细胞死亡。这种作用细胞死亡。这种作用80%为为OH 所致所致二、钙超载 （calcium overload)氧反常、钙反常、pH反常均可见细胞内钙浓度增加，
9、形成钙超载。细胞内钙浓度与细胞受损程度成正相关钙超载（calcium overload）：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。目前认为细胞内外钙平衡失调造成细胞内钙超负荷的关键，主要原因是钙内流增加，而不是外流减少。细胞内钙代谢：细胞内钙代谢：细胞内钙代谢内外浓度差：内外浓度差：1万倍万倍钙超载的发生机制钙超载的发生机制（一）（一）Na+Ca 2+交换增加：交换增加：(主要机制主要机制)1.缺血缺血细胞内细胞内ATP 钠泵失活钠泵失活 Na+再灌再灌注后恢复能量供应注后恢复能量供应 Na+Ca 2+交换交换2.缺血缺氧缺血缺氧 细胞内酸中毒细胞内酸中毒 增
10、加增加再灌注时细胞内外形成再灌注时细胞内外形成pH梯度差，激活梯度差，激活Na+交换交换 3、PKC活化活化 Na+Ca 2+交换交换 1受体激活受体激活蛋白蛋白Gq 磷脂酶磷脂酶C PIP2 分解分解IP3 、DG IP3 Ca 2+释放释放 DG PKC激活激活Na+交换交换 Na+Ca 2+交换交换受体激活受体激活：ATPcAMP L-钙通道开放钙通道开放PKC活化 Na+Ca 2+交换交换（二）生物膜损伤，钙通透性增强：（二）生物膜损伤，钙通透性增强：细胞膜损伤：细胞膜损伤：外板和糖被分离外板和糖被分离 Ca 2+Ca 2+激活磷脂酶，膜磷脂降解，膜通透性激活磷脂酶，膜磷脂降解，膜通透
11、性 自由基损伤自由基损伤膜通透性膜通透性线粒体、肌浆网损伤：线粒体、肌浆网损伤：线粒体损伤，线粒体损伤，ATP生成减少，线粒体及肌浆网生成减少，线粒体及肌浆网 膜上钙泵膜上钙泵失活，钙的摄取下降；失活，钙的摄取下降；钠泵功能障碍使细胞内钠泵功能障碍使细胞内Na+增多，增多，Na+Ca 2+交换增强；交换增强；1、激活钙依赖性蛋白酶：、激活钙依赖性蛋白酶：XD XO,促进促进FR的生成的生成;2、激活、激活ATPase,ATP水解增加，细胞内酸中毒；水解增加，细胞内酸中毒；3、激活蛋白酶和磷脂酶、激活蛋白酶和磷脂酶-造成细胞损害；造成细胞损害；4、激活核酶，引起染色体损伤；、激活核酶，引起染色体
12、损伤；5、损伤线粒体、损伤线粒体,ATP生成减少；生成减少；6、再灌注性心律失常：、再灌注性心律失常：Na+/Ca2+交换，迟后除极交换，迟后除极;7、肌原纤维过度收缩：、肌原纤维过度收缩：恢复能量供应、钙超载恢复能量供应、钙超载-肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩 缺血缺血再灌注使缺血期堆积的再灌注使缺血期堆积的H+迅速移出、迅速移出、减少减少H+对心肌的抑制作用对心肌的抑制作用钙超载引起再灌注损伤的可能机制钙超负荷激活多种酶-造成细胞损害 在大多数可见细胞中，心肌纤维的横纹丢失，细胞在大多数可见细胞中，心肌纤维的横纹丢失，细胞核模糊。注意在纤维上有许多无规律暗红的呈波浪状的核模糊。注意在纤维
13、上有许多无规律暗红的呈波浪状的收缩带经过。收缩带经过。收缩带坏死：收缩带坏死：三 微血管的损伤和白细胞的作用（一）再灌注时，血管内皮细胞与白细胞激活：（一）再灌注时，血管内皮细胞与白细胞激活：1）粘附分子大量释放、合成增加；）粘附分子大量释放、合成增加；2）膜磷脂降解）膜磷脂降解,释放趋化因子释放趋化因子:如白三烯、如白三烯、PAF；3）白细胞本身释放具有趋化作用的炎症介质；）白细胞本身释放具有趋化作用的炎症介质；粘附分子（粘附分子（adhesion molecule）：）：细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血小板内
14、皮细胞粘附分子等，在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。（二）血管内皮和中性粒细胞介导的缺血再灌损伤1.微血管损伤微血管损伤无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenon）:缺血组织恢复血液供应后，部分缺血组织不能得到充分的血液灌流缺血组织恢复血液供应后，部分缺血组织不能得到充分的血液灌流微血管血液流变学的改变：白细胞粘附；微血管血液流变学的改变：白细胞粘附；微血管口径的改变：内肿、外压、缩血管物质释放；微血管口径的改变：内肿、外压、缩血管物质释放；微血管通透性增高：自由基损伤、中性粒细胞粘附；微血管通透性增高：自由基损伤、中性粒细胞粘附；2.细胞损伤：细胞损伤：激活
15、的中性粒可产生氧自由基或释放激活的中性粒可产生氧自由基或释放溶酶体酶，损伤、破坏细胞溶酶体酶，损伤、破坏细胞四四 高能磷酸化合物缺乏高能磷酸化合物缺乏1、缺血再灌通过钙超载、自由基生成增多损伤、缺血再灌通过钙超载、自由基生成增多损伤线粒体；线粒体；2、线粒体功能受损，氧的利用能力下降；、线粒体功能受损，氧的利用能力下降；3、ATP合成的前体，如腺苷、肌苷等流失；合成的前体，如腺苷、肌苷等流失；第三节第三节 再灌注损伤时机体的再灌注损伤时机体的功能、代谢变化功能、代谢变化（一）（一）心功能变化心功能变化1.再灌注性心律失常：再灌注性心律失常：室性心律失室性心律失常最多见，冠脉再通时发生常最多见，
16、冠脉再通时发生率率5080。一、心脏功能变化：一、心脏功能变化：2.心肌舒缩功能降低：表现：表现：心输出量减少；心输出量减少；心室内压最大变化速率降低；心室内压最大变化速率降低；左室舒张末压升高；左室舒张末压升高；心肌顿抑（心肌顿抑（myocardial stunning）:缺血心肌在血已缺血心肌在血已 经恢复或基本恢复正常后一定时间内，出现的可逆性经恢复或基本恢复正常后一定时间内，出现的可逆性收缩功能降低的现象。收缩功能降低的现象。心肌顿抑是缺血再灌的表现形式之一，自由基爆发性生成和钙超载是其主要发病机制 （二）心肌代谢变化（二）心肌代谢变化 能量代谢变化：能量代谢变化：1、ATP 减少，减少，ATP/ADP；磷酸肌酸（磷酸肌酸（CP）含量降低。）含量降低。2、ADP、AMP及其降解产物含量升高及其降解产物含量升高 原因：原因：1 1、线粒体损伤；、线粒体损伤；2 2、ATPATP合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌 呤等）在再灌注时被冲洗出去。呤等）在再灌注时被冲洗出去。1心肌细胞肿胀和间质水肿心肌细胞肿胀和间质水肿高能磷酸化合物储备减少高能磷酸化合
