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1、第十章第十章肿瘤及其他细胞增生性肿瘤及其他细胞增生性疾病的分子机制疾病的分子机制第一节第一节 细胞增殖与细胞凋亡细胞增殖与细胞凋亡第二节第二节 肿瘤细胞增生的分子机制肿瘤细胞增生的分子机制第三节第三节 血管生成的分子机制血管生成的分子机制第一节第一节 细胞增殖与细胞凋亡细胞增殖与细胞凋亡一、细胞增殖一、细胞增殖二、细胞凋亡二、细胞凋亡 一、细胞增殖一、细胞增殖 1.终末分化细胞终末分化细胞 神经元、心肌细胞和骨骼肌细胞等不增殖，神经元、心肌细胞和骨骼肌细胞等不增殖，始终处于始终处于G0期期2.稳定型细胞稳定型细胞增殖不活跃，绝大多数处于增殖不活跃，绝大多数处于G0期期增殖活跃，分裂补充皮肤表皮
2、细胞、肠上皮细胞和增殖活跃，分裂补充皮肤表皮细胞、肠上皮细胞和血细胞，子代细胞包括成熟细胞和干细胞两部分血细胞，子代细胞包括成熟细胞和干细胞两部分3.干细胞干细胞细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的增殖增殖静止静止分化分化衰老衰老凋亡凋亡ApoptosisSenescence二、细胞凋亡二、细胞凋亡(apoptosis)在正常生理或病理状态下，由细胞内特定基在正常生理或病理状态下，由细胞内特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡因的程序性表达而介导的细胞死亡隐性时相（隐性时相（latent phase）可逆，细胞形态无变化可逆，细胞形态无变化执行时相
3、（执行时相（executive phase）不可逆，核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小不可逆，核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小及及 出现凋亡小体（出现凋亡小体（apoptotic body）细胞凋亡的时相和形态变化细胞凋亡的时相和形态变化细胞凋亡的关键分子细胞凋亡的关键分子胱天蛋白酶胱天蛋白酶 胱天蛋白酶（胱天蛋白酶（caspases）活性中心含有半胱氨酸残基，该酶可以水解底活性中心含有半胱氨酸残基，该酶可以水解底物蛋白质中特异部位的天门冬氨酸残基羧基侧的物蛋白质中特异部位的天门冬氨酸残基羧基侧的肽键，使底物蛋白质失活肽键，使底物蛋白质失活 结构：结构：半胱天冬酶原半胱天冬酶原=N端的原域端的原
4、域+中间的中间的p20 结构域结构域+C端的端的p10结构域结构域 活性中心：活性中心：半胱氨酸残基半胱氨酸残基 底物：底物：Asp-X 特点：特点：级联活化级联活化胱天蛋白酶的活化胱天蛋白酶的活化细胞凋亡的信号转导途径细胞凋亡的信号转导途径 死亡受体途径死亡受体途径 病毒感染等病毒感染等 Fas L+Fas FADD 活化的活化的caspase 8 活化的活化的caspase 3 细胞凋亡细胞凋亡 DNA损伤等损伤等 p53蛋白上调蛋白上调Bax Bax在线粒体上穿孔在线粒体上穿孔 细胞色素细胞色素c 释放释放 凋亡体凋亡体(caspase 9、Apaf 1及细胞色素及细胞色素c)细胞凋亡细
5、胞凋亡 线粒体途径线粒体途径细胞凋亡的信号转导途径细胞凋亡的信号转导途径第二节第二节 肿瘤细胞增生的分子机制肿瘤细胞增生的分子机制一、癌基因一、癌基因二、抑癌基因二、抑癌基因 三、三、DNA修复基因修复基因 四、调节细胞凋亡的基因四、调节细胞凋亡的基因五、癌基因、抑癌基因和调节凋亡的五、癌基因、抑癌基因和调节凋亡的 基因在肿瘤发生中的协同作用基因在肿瘤发生中的协同作用人类对肿瘤认识的过程人类对肿瘤认识的过程 岩岩捻之内如山岩，故名之。早治得生，迟则内溃肉烂而死捻之内如山岩，故名之。早治得生，迟则内溃肉烂而死中医中医-营卫不通，邪气居其中营卫不通，邪气居其中癌癌-明代明代 肿疡肿疡-公元前公元前
6、西医对肿瘤的认识西医对肿瘤的认识2500年前有癌的记载年前有癌的记载1775年年-英国医生英国医生Pott发现阴囊癌，发现阴囊癌，确立了环境致癌说确立了环境致癌说1918-1933-日本、英国的科学家证实了环境致癌说。日本、英国的科学家证实了环境致癌说。抽烟抽烟-肺癌肺癌黄曲霉素黄曲霉素-肝癌肝癌物理性因素物理性因素-阳光，阳光，X线线病毒病毒基因突变基因突变肿瘤肿瘤:细胞的非正常增殖细胞的非正常增殖!细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的增殖增殖Quiescence分化分化衰老衰老凋亡凋亡XXXCancer is a loss of gr
7、owth regulation Cells grow when they shouldnt,forming a tumor Cells grow where they shouldnt invasion,metastasis肿瘤肿瘤（Cancer,Tumor,Carcinoma）Cancer-恶性肿瘤恶性肿瘤Tumor-包括良性和恶性肿瘤包括良性和恶性肿瘤Carcinoma-上皮来源的恶性肿瘤上皮来源的恶性肿瘤Sarcoma-间皮来源的恶性肿瘤间皮来源的恶性肿瘤 分子肿瘤学分子肿瘤学癌基因（癌基因（Oncogene）的提出）的提出Oncogenes（癌基因）（癌基因）促进细胞增殖促进细胞增殖
8、抑制细胞分化抑制细胞分化 抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞增殖抑制细胞增殖促进细胞分化促进细胞分化促进细胞凋亡促进细胞凋亡Tumor Suppressor Genes（抑癌基因）（抑癌基因）一、癌基因一、癌基因一类与癌的生成有关的基因，其过分活跃的特性造成一类与癌的生成有关的基因，其过分活跃的特性造成细胞的致癌。癌基因以一种遗传上显性的方式起作用细胞的致癌。癌基因以一种遗传上显性的方式起作用c-oncogene 细胞癌基因细胞癌基因proto-oncogene 原癌基因原癌基因v-oncogene 病毒癌基因病毒癌基因 由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生由病毒携带并传播的，可以引起宿
9、主正常细胞发生恶性转化的基因恶性转化的基因viral-oncogene (v-癌基因癌基因)病毒癌基因病毒癌基因细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)正常的宿主细胞中与病毒癌基因同源的基因，正常的宿主细胞中与病毒癌基因同源的基因，又称为原癌基因又称为原癌基因 细胞的必需基因。细胞的必需基因。编码生长因子及其受体、信号转导分、编码生长因子及其受体、信号转导分、转录因子、转录因子、Cyclin 及及CDK等等 c-onc是是v-onc的来源的来源病毒癌基因病毒癌基因细胞癌基因细胞癌基因内含子内含子无无有有突变突变点突变或缺失突变点突变或缺失突变正常时无正常时无功能功
10、能较强的细胞转化活较强的细胞转化活性性正向调节细胞增殖正向调节细胞增殖细胞癌基因与病毒癌基因的差别细胞癌基因与病毒癌基因的差别 细胞癌基因细胞癌基因都是细胞内固有的基因，正都是细胞内固有的基因，正常情况下参与细胞的增殖和分化的调控。常情况下参与细胞的增殖和分化的调控。当基因的结构和功能发生变异、并具有使当基因的结构和功能发生变异、并具有使细胞发生恶性转化作用时，被称为细胞发生恶性转化作用时，被称为癌基因癌基因细胞癌基因细胞癌基因vs癌基因癌基因cellular oncogene(c-癌基因癌基因)细胞癌基因细胞癌基因 亦称原癌基因（亦称原癌基因（proto-oncogene）。是细胞内正常）。
11、是细胞内正常存在的基因，通常参与调节细胞的增殖和生长。它的突存在的基因，通常参与调节细胞的增殖和生长。它的突变或不恰当表达会引起细胞癌变变或不恰当表达会引起细胞癌变 由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因恶性转化的基因viral-oncogene (v-癌基因癌基因)病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因vs细胞癌基因细胞癌基因The discovery of v-oncs慢性转化慢性转化 retroviruses急性急性 转化转化retroviruses cause rapid cancer in animals in the
12、 labcause tumors inefficiently after prolonged period of time病毒癌基因来自何处?病毒癌基因起源于宿主细胞病毒癌基因起源于宿主细胞 Acutely transforming retrovirusesChronically transforming retroviruses R U5 GAG POL ENV U3 RRous Sarcoma Virus R U5 GAG POL ENV U3 R“typical retrovirus”V-oncogeneSRC第一个成功分离的病毒癌基因第一个成功分离的病毒癌基因Src(从鸡从鸡Rous肉
13、瘤肉瘤)细胞癌基因表达产物的功能细胞癌基因表达产物的功能 是细胞中的必需基因，对维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增殖起重要作用 What do oncogenes encode?Proteins that are involved in growth control and differentiation细胞癌基因表达产物的种类细胞癌基因表达产物的种类细胞膜的生长因子受体细胞膜的生长因子受体（HER-2、fms、kit)生长因子生长因子（sis、int-2)生长因子受体信号的细胞内信号转导分子生长因子受体信号的细胞内信号转导分子（ras、src、fyn、raf、abl)细胞核内的转录因子细
14、胞核内的转录因子（myc、c-jun、fos）细胞癌基因活化的机制细胞癌基因活化的机制 点突变点突变(point mutation)放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变 基因扩增基因扩增(gene amplification)细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多的过程细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多的过程 DNA重排重排(DNA rearrangement)同一染色体上基因的重新排列组合同一染色体上基因的重新排列组合 染色体易位染色体易位(chromosomal translocation)不同染色体断裂后重新连接不正确，如不同染色体断裂
15、后重新连接不正确，如IgH基因转录基因转录 活化部位和活化部位和bcl2基因的连基因的连 病毒基因启动子及增强子的插入病毒基因启动子及增强子的插入Tumor Suppressor GeneTumor Susceptibility GeneRecessive Oncogene二、抑癌基因二、抑癌基因一类编码产物起抑制细胞增殖和一类编码产物起抑制细胞增殖和抑制肿瘤发生的基因抑制肿瘤发生的基因 在肿瘤组织中在肿瘤组织中“失活失活”可以是肿瘤特异可以是肿瘤特异 乳腺癌乳腺癌-BRCA1/BRCA 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤-RB 可以在各种肿瘤广泛存在可以在各种肿瘤广泛存在 所有肿瘤的所有肿瘤的50
16、%有有p53突变突变抑癌基因与肿瘤抑癌基因与肿瘤 原癌基因表达产物的负调控分子原癌基因表达产物的负调控分子 DNA 修复酶修复酶 Without them,the mutation rate increases 细胞周期抑制分子细胞周期抑制分子 Check that everythings okay before moving on Without them,cell division is deregulated 促进细胞凋亡的分子促进细胞凋亡的分子 Without them,highly damaged cells,or cells not getting proper signals,dont kill themselves抑癌基因表达产物的功能抑癌基因表达产物的功能抑癌基因的结构与功能抑癌基因的结构与功能Rbp53RB基因基因 第一个发现的抑癌基因，位于第一个发现的抑癌基因，位于13q14，全长，全长200 kb，含，含27个外显子。产物定位于细胞核，含有病个外显子。产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点人类第一个肿
