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1、缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury 第一节第一节 概述概述一、一、概念概念 缺血的基础上恢复血流后，组织器官缺血的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称为缺血的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤再灌注损伤ischemia reperfusion injury（IRI）。IRIIRI研究概况：研究概况：19551955年年 SewellSewell报道，结扎狗冠脉后，如突报道，结扎狗冠脉后，如突 然解除结扎恢复血流，部分动物立然解除结扎恢复血流，部
2、分动物立 即发生室颤而死亡。即发生室颤而死亡。19601960年年 JenningsJennings第一次提出了第一次提出了MIRMIR概念概念19681968年年 AmesAmes率先报道了脑率先报道了脑IRIIRI19721972年年 Flore Flore 肾肾IRIIRI19781978年年 Modry Modry 肺肺IRIIRI19811981年年 Greenberg Greenberg 肠肠IRIIRI氧反常：氧反常：用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤
3、不仅未能恢复，反而更趋严组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常重，这种现象称为氧反常oxygen paradox。钙反常：钙反常：预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏2分分钟，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞酶释放钟，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞酶释放增加，肌纤维过度收缩及心肌电信号异常，称增加，肌纤维过度收缩及心肌电信号异常，称为钙反常为钙反常calcium paradox。pH反常：反常：缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的
4、酸中毒，反而会加重缺血正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血/再灌再灌注损伤，称为注损伤，称为pH反常反常pH paradox。二二 缺血缺血-再灌注损伤的原因和条件再灌注损伤的原因和条件（一）原因（一）原因 在组织器官缺血基础上的血液再灌在组织器官缺血基础上的血液再灌注。注。1、组织器官缺血后恢复血液供应：组织器官缺血后恢复血液供应：如休克，冠状动脉痉孪的缓解，如休克，冠状动脉痉孪的缓解，2、血管再通术后：冠脉搭桥术，、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等，溶栓疗法等,3、其他：断肢再植，器官移植、其他：断肢再植，器官移植.（二）影响因素（二）影响因素 1 缺血时间缺血时间 2 侧枝循
5、环侧枝循环 3 需氧程度需氧程度 4 再灌注条件再灌注条件第二节第二节 发生机制发生机制一、自由基的作用一、自由基的作用（一）概念与分类（一）概念与分类 自由基（自由基（free radical）外层轨道上具有单个不配对电子的原子、外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。原子团和分子的总称。分类分类（1）氧自由基氧自由基(oxygenfreeradicalOFR)概念：由氧诱发的自由基。概念：由氧诱发的自由基。种类：种类：超氧阴离子（超氧阴离子（O-2）羟自由基（）羟自由基（OH）生成：生成：O O-2 2形成：形成：自然氧化自然氧化如如CytC、Hb、Mb、CA等在自然等在自
6、然氧化过程中可生成氧化过程中可生成O-2HbFe2+HbFe3+O-2酶氧化酶氧化XO、NADPH氧化酶、醛氧化酶氧化酶、醛氧化酶线粒体线粒体O-2生成的主要场所之一生成的主要场所之一 正常正常:O2+4e+4H+H2O+ATP 病理病理:O2+e O-2+e+2H+H202+e+H+OH+e+H+H20毒物作用毒物作用CCL4、白草枯（除草剂）、白草枯（除草剂）O O-2 2的生成是其他自由基或活性氧生成的基础的生成是其他自由基或活性氧生成的基础H20OHOH的生成的生成 O-2+O-2+2H+H2O2+O2单纯性单纯性Haber-Weiss反应：反应：反应很慢，很难产生反应很慢，很难产生O
7、-2+H2O2OH+OH+O2Fenton型型Haber-Weiss反应：反应：O-2H2O2OH+OH-OHOH是活性氧中毒性最强的一种是活性氧中毒性最强的一种SODSODFe2+Fe3+活性氧活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）：）：氧化还原过程中产生的具有高活性的一系列中氧化还原过程中产生的具有高活性的一系列中间产物。（间产物。（OFR、1O2和和H2O2）单线态氧单线态氧1O2：是一种激发态氧（在光敏剂存：是一种激发态氧（在光敏剂存在下作用于在下作用于O2激发而产生），反应活性较强，激发而产生），反应活性较强，参与许多化学反应，可由参与许多化学反应，可由O-2自
8、发歧化产生，自发歧化产生，也可在髓过氧化物酶（也可在髓过氧化物酶（MPO）作用下，由）作用下，由H2O2氧化卤化物产生。可分为两种：氧化卤化物产生。可分为两种：1 gO2和和1gO2 O2 1gO2 O-2 1 gO2 几种氧气的最高占有分子轨道几种氧气的最高占有分子轨道*2p2p（2）脂性自由基脂性自由基概念：概念：OFR与不饱和脂肪酸作用后生成的中间与不饱和脂肪酸作用后生成的中间 产物。产物。种类：烷自由基（种类：烷自由基（L）烷氧基（）烷氧基（LO）烷过氧基）烷过氧基 （LOO）（3）其它：）其它：一氧化氮（一氧化氮（NO）、）、CL、CH3生理情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡生理
9、情况下，自由基的生成与清除处于动态平衡 如果如果ROSROS生成过多或机体抗氧化能力不足生成过多或机体抗氧化能力不足，均可造成组织细胞损伤。均可造成组织细胞损伤。（二）缺血（二）缺血再灌注时再灌注时OFROFR增多的机制增多的机制 1 黄嘌呤氧化酶形成黄嘌呤氧化酶形成 2 中性粒细胞呼吸爆发中性粒细胞呼吸爆发 3 线粒体的损伤线粒体的损伤 4 儿茶酚胺的自身氧化儿茶酚胺的自身氧化1 1 黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XOXO）的形成增多）的形成增多XO的作用：的作用：次黄嘌呤次黄嘌呤+O2 XO 黄嘌呤黄嘌呤+O-2+H2O2XO尿酸尿酸+O-2+H2O2氧自由基的生成需要三个条件：氧自由基的生
10、成需要三个条件：XO 次黄嘌呤次黄嘌呤 O2OH正常时：正常时：VEC内内 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)10%黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XD)90%缺血时：缺血时：ATPCa2+入胞入胞 ATPADPAMP腺苷、肌苷腺苷、肌苷次黄嘌呤次黄嘌呤再灌注时：带来再灌注时：带来O2 次黄嘌呤次黄嘌呤+O2 黄嘌呤黄嘌呤+O-2+H2O2 XO 尿酸尿酸+O-2+H2O2XDXOXOO22 2中性粒细胞的作用中性粒细胞的作用缺血时缺血时:补体激活或补体激活或 细胞释放炎症介质如细胞释放炎症介质如LTB4 白细胞在缺血区浸
11、润。白细胞在缺血区浸润。再灌时：浸润的白细胞耗氧量显著再灌时：浸润的白细胞耗氧量显著：NADPH+2O2 2O-2+NADP+H+NADH+O2+2H+H2O2+NAD+NADPHNADPH氧化酶氧化酶NADHNADH氧化酶氧化酶3 3 线粒体功能障碍线粒体功能障碍l缺血后缺血后ATP 的产生的产生Ca2+进入线粒体进入线粒体细胞色素氧化细胞色素氧化酶的功能失调酶的功能失调 O2+4eH2O+ATPO2+e O-2+eH202+e OH+eH20+O2+e O-2 lCa2+进入线粒体使进入线粒体使Mn-SOD减少减少 清除清除OFR的能力的能力4 4 儿茶酚胺的增加儿茶酚胺的增加 肾上腺素肾
12、上腺素 肾上腺素红肾上腺素红+O-2 单胺氧化酶单胺氧化酶（三）（三）OFROFR的损伤作用的损伤作用1 1、生物膜脂质过氧化（、生物膜脂质过氧化（lipid peroxidation)lipid peroxidation)增强增强（1）破坏膜的正常结构及功能）破坏膜的正常结构及功能 液态性、流动性液态性、流动性 、通透性、通透性（2）间接抑制膜蛋白功能）间接抑制膜蛋白功能 离子泵功能障碍离子泵功能障碍细胞信号转导功能障碍细胞信号转导功能障碍（3）促进）促进OFR及其它生物活性物生成及其它生物活性物生成 激活磷脂酶激活磷脂酶C、D（4）减少）减少ATP生成生成2 2、蛋白质功能抑制、蛋白质功能
13、抑制（1）自由基使蛋白质和酶分子聚合、交联、肽链）自由基使蛋白质和酶分子聚合、交联、肽链断裂断裂 蛋白质变性、酶的活性丧失蛋白质变性、酶的活性丧失 受体、受体、离子通道功能障碍离子通道功能障碍（2）自由基可使酶的巯基氧化，自由基可使酶的巯基氧化，AA残基氧化残基氧化3 3、破坏核酸及染色体、破坏核酸及染色体 自由基可使碱基羟化或自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡，这种作用色体畸变或细胞死亡，这种作用80%为为OH.所致，所致，因因OH.易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变。易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变。4.4.破坏细胞间基质破坏细胞间基质自由基
14、可使透明质酸降解、胶原蛋白发生交联自由基可使透明质酸降解、胶原蛋白发生交联 细胞间基质变得疏松细胞间基质变得疏松 二、二、钙超载（钙超载（calcium overloadcalcium overload）各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。正常正常:细胞外细胞外Ca2+10-3mol/L细胞内细胞内Ca2+10-7mol/L细胞外细胞外Ca2+是细胞内是细胞内Ca2+10000倍倍依赖依赖ATP的钙泵的钙泵钠钾泵钠钾泵Na+-Ca2+交换系统交换系统 肌浆网（肌浆网（SR）钙结合蛋白（钙
15、结合蛋白（CaBP)线粒体摄取线粒体摄取细胞膜细胞膜细胞内细胞内维持因素维持因素MitoSRCa2+Ca2+ATPPi+ADPCa2+Ca2+B细胞内钙代谢示意图细胞内钙代谢示意图电压依赖性钙通道结合于质膜糖被的钙膜磷脂的极性头部钙泵Na+-Ca2+交换体钙超载发生的机制钙超载发生的机制1 Na+-Ca2+交换异常交换异常（钙超载时进入细胞的钙超载时进入细胞的主要途径）主要途径）正常：正常：3个个Na+1个个Ca2+可进行双相转运可进行双相转运影响因素：影响因素：（1）跨膜钠浓度梯度跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度）细胞内的氢浓度此外还有此外还有Ca2+,ATP Mg2+Ca2+3Na+K+
16、Na+机制机制:（1）细胞内高）细胞内高Na+直接激活直接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白缺血缺血ATPNa+泵泵细胞内细胞内Na+激活激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白Ca2+进入细胞进入细胞K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+(2)细胞内高细胞内高H+间接激活间接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白质膜质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内交换蛋白主要受细胞内H+的变化调节的变化调节Na+o H+oNa+i H+i缺血时：无氧代谢缺血时：无氧代谢产生产生H+增多增多再灌时：组织间液再灌时：组织间液H+迅速减少迅速减少细胞内外较高的细胞内外较高的 H+浓度差浓度差激活激活Na+/H+交换蛋白交换蛋白细胞内细胞内 Na+激活钠泵激活钠泵 激活激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白 Na+H+3Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌时再灌时H+H+Na+Ca2+缺血时缺血时H+（3）PKC间接激活间接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白 如如1肾上腺素能受体激活肾上腺素能受体激活G蛋白蛋白-PLC H+/Na+交换激活交换激活2.生物膜损伤生物膜损伤（1）细胞膜损伤）细胞膜损
