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1、第第1111章章 药物相互作用药物相互作用第一节第一节 药代动力学的相互作用药代动力学的相互作用 一、影响吸收的药物相互作用一、影响吸收的药物相互作用(一）药物在胃肠道的相互作用一）药物在胃肠道的相互作用 1.物理性相互作用（1）螯合物的影响 多价金属离子（钙、镁、铝、铋、铁）与药物服用，将在胃肠道内形成难溶解的螯合物而影响药物的吸收。（2）吸附作用的影响 活性炭、蒙脱石、白陶土、氢氧化铝、铝碳酸镁、三硅酸镁复方制剂等均可吸附多种药物。2生物学性相互作用（1）胃肠道pH的影响体液体液pHpH对弱酸或弱碱性药物解离的影响对弱酸或弱碱性药物解离的影响（2）胃肠道运动的影响 促胃肠动力药如甲氧氯普胺
2、、多潘立酮、西沙必利和莫沙必利，可促进胃排空，使胃中的其他药物迅速进入小肠，使药物的吸收提前；肠蠕动状况也可影响药物的吸收；抗胆碱药与抗凝药联合应用时，抗胆碱药使肠蠕动减慢使抗凝药的吸收减少而蓄积在肠腔内。（3）胃肠道转运体的影响 转运体(transporter)介导药物吸收的转运体 有机阴离子转运多肽；OATP，寡肽转运体1；PEPT1；多药耐药相关蛋白1；MRP1；P-糖蛋白（P-gp）；MRP2，BCRP。联合口服和静脉注射利福平时对地高辛联合口服和静脉注射利福平时对地高辛血药浓度的影响血药浓度的影响3.竞争药物转运体，改变药物的组织分布 4.与食物同服时对药物吸收的影响 （1）蛋白酶抑
3、制剂沙奎那韦会在食物存在的情况下使生物利用度明显升高；（2）异烟肼与食物同服时其AUC比空腹时服用降低了57。5.对小肠吸收功能的影响 新霉素与地高辛合用，可使地高辛的血药浓度降低。6.其他 硝酸甘油与抗胆碱药阿托品合用，可因后者引起口干的不良反应使硝酸甘油舌下含片的溶解减慢，影响其吸收。（二）药物在胃肠道外的相互作（二）药物在胃肠道外的相互作用用 局部麻醉药加入肾上腺素，后者收缩给药部位的血管，减少或减缓局麻药自给药部位的吸收，从而可较长时间维持局麻药的麻醉效果。二、影响分布的药物相互作用二、影响分布的药物相互作用 1.竞争血浆蛋白结合位点 2.竞争组织蛋白结合位点，改变组织分布量奎尼丁竞争
4、心肌蛋白结合位点后对地高辛血药浓度的影响奎尼丁竞争心肌蛋白结合位点后对地高辛血药浓度的影响 三、影响代谢的药物相互作用三、影响代谢的药物相互作用 1.酶诱导作用酶诱导方式酶诱导方式 主要诱导的酶类型主要诱导的酶类型 常见的诱导剂常见的诱导剂芳香烃受体介导型芳香烃受体介导型 CYP1/2 多环芳烃多环芳烃孕烷孕烷X受体介导型受体介导型 CYP3A 甾体类激素甾体类激素,利福平利福平 苯巴比妥苯巴比妥乙醇型乙醇型 CYP2E1 乙醇乙醇组成型雄甾烷受体介导型组成型雄甾烷受体介导型 CYP2B、CYP、CYP2 苯巴比妥苯巴比妥（CYP2B）2.2.酶抑制作用酶抑制作用 (1)(1)竞争性抑制（竞争
5、性抑制（competitive inhibitioncompetitive inhibition）动力学特点为：当有足量的抑制剂存在时，动力学特点为：当有足量的抑制剂存在时，K Km m增大，增大，V Vm m不不变，因此变，因此K Km m/V Vm m也增大，表观也增大，表观K Km m随抑制剂浓度的增加而增大；随抑制剂浓度的增加而增大；抑制程度与抑制剂浓度成正比，与底物浓度成反比；抑制程度与抑制剂浓度成正比，与底物浓度成反比；如同为如同为CYP2D6CYP2D6底物的丙咪嗪和地昔帕明，在与氟西汀合用底物的丙咪嗪和地昔帕明，在与氟西汀合用时，前两种药物的浓度均升高几倍。时，前两种药物的浓度
6、均升高几倍。（2 2）非竞争性抑制（）非竞争性抑制（noncompetitive inhibitionnoncompetitive inhibition）其动力学特点为：当有抑制剂存在时，其动力学特点为：当有抑制剂存在时，K Km m不变而不变而V Vm m减小，减小，K Km m/V Vm m增大。表观增大。表观V Vm m随抑制剂浓度的加大而减小。抑制程度随抑制剂浓度的加大而减小。抑制程度只与抑制剂浓度成正比，而与底物浓度无关。只与抑制剂浓度成正比，而与底物浓度无关。地拉韦啶对地拉韦啶对S S-美芬妥英的美芬妥英的4-4-羟化（羟化（CYP2C19CYP2C19）的抑）的抑制作用为非竞争性
7、抑制作用。制作用为非竞争性抑制作用。（3 3）反竞争性抑制（）反竞争性抑制（uncompetitive inhibitionuncompetitive inhibition）动力学特点为：当抑制剂存在时，动力学特点为：当抑制剂存在时，K Km m和和V Vm m都减小，都减小，因此因此K Km m/V Vm m不变。有抑制剂存在时，表观不变。有抑制剂存在时，表观K Km m和表观和表观V Vm m都随抑制剂浓度的增加而减小。抑制程度既与抑制都随抑制剂浓度的增加而减小。抑制程度既与抑制剂浓度成正比，也和底物浓度成正比。剂浓度成正比，也和底物浓度成正比。美洛昔康对奎尼丁美洛昔康对奎尼丁3-3-羟化
8、（羟化（CYP3A4CYP3A4）的抑制作用）的抑制作用为反竞争性抑制作用。为反竞争性抑制作用。（4 4）不可逆性抑制作用（）不可逆性抑制作用（irreversible irreversible inhibitioninhibition）药物破坏了肝药酶结构或修饰蛋白质，则药物破坏了肝药酶结构或修饰蛋白质，则可造成不可逆的抑制。可造成不可逆的抑制。四、影响排泄的药物相互作用四、影响排泄的药物相互作用 (1)干扰肾小管分泌 法莫替丁与丙磺舒合用时，由于丙磺舒能竞争性抑制OAT3活性，导致法莫替丁的肾清除明显降低。奎尼丁抑制奎尼丁抑制MDR1MDR1对地高辛血药浓度的影响对地高辛血药浓度的影响 （
9、2）改变尿液pH，影响肾小管重吸收弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物非解离型非解离型酸化尿液酸化尿液碱化尿液碱化尿液pHpHpHpH非解离型非解离型再吸收再吸收排泄排泄非解离型非解离型再吸收再吸收排泄排泄非解离型非解离型再吸收再吸收排泄排泄非解离型非解离型再吸收再吸收排泄排泄2.药物相互作用对胆汁排泄药物的影响 四溴酚酞磺酸钠（bromsulphalein，BSP）、吲哚菁绿（indocyanine Green）为迅速从胆汁排泄的肝功能检查药。这两个药物的胆汁排泄可被同样经胆汁排泄的丙磺舒和利福平所抑制。第二节第二节 药效动力学的相互作用药效动力学的相互作用一、相加作用（一、相加作用（a
10、dditionaddition）二、协同作用（二、协同作用（synergismsynergism）三、拮抗作用（三、拮抗作用（antagonismantagonism）（一）竞争性拮抗（competitive antagonism）（二）非竞争性拮抗 （nocompetitive antagonism）（三）生理性拮抗（physiological antagonism）（四）化学性拮抗（chemical antagonism）第三节第三节 药物在体外的相互作用药物在体外的相互作用（一）配伍禁忌 如硫喷妥钠注射液呈强碱性，若与琥珀胆碱在同一注射器内混合，则可使后者水解失效。（二）药物与容器的相互
11、作用 盐酸多柔比星注射液与注射针头发生反应，出现沉淀变色。（三）药物与赋形剂的相互作用 1968年，澳大利亚曾发生轰动世界的苯妥英钠中毒事件。第四节第四节 药物相互作用的预测药物相互作用的预测 一、体外筛选法一、体外筛选法 常利用微粒体、肝肾薄切片、分离培养的肝细胞、膜囊、重组人DNA转染细胞等估测CYP及药物转运体对药物相互作用的影响。二、体外代谢数据预测临床代谢性二、体外代谢数据预测临床代谢性相互作用相互作用 相互作用风险性 低 中等 高代谢性相互作用 可免做 推荐做 应进行人体研究人体研究 预测体内药物相互作用的判断标准预测体内药物相互作用的判断标准第五第五节节 不良药物相互作用的预防原不良药物相互作用的预防原则则1.诊断明确。2.治疗目的明确。3.联合用药危险因素明确。4.药物特性明确。5.个体资料明确。
