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1、植入式心脏起搏器注册技术审查指导原则（2016年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对植入式心脏起搏器注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对植入式心脏起搏器的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。用于在特殊临床情况下使用的植入式心脏起搏器，可以不完全适用本指南的要求，但是需在技术文件中说明产品的特征及不适用的理由，并提供相应的证明资料（包括非临床试验及临床试验等相关资料）证明其安全和有效性。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导
2、文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。本指导原则是国家食品药品监督管理局2010年发布的植入式心脏起搏器产品注册技术审查指导原则的修订版。本次修订主要涉及以下内容：（一）按照关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）的要求重新设置章节。（二）删除了与医疗器械临
3、床评价技术指导原则不一致的临床资料的相关内容，并删除了与临床评价内容密切相关的动物试验内容。（三）删除了软件相关要求，直接采用医疗器械软件注册技术审查指导原则。（四）增加了注册单元划分、检测单元划分等内容。一、范围本指导原则适用于针对心动过缓、改善心功能等治疗的植入式心脏电子装置，其中包括植入式再同步化治疗起搏器。电子装置的除颤功能不适用于本指南。本指导原则中提及的植入式心脏起搏器（以下将植入式心脏起搏器简称为起搏器）是指其脉冲发生器部分，不包括电极导线及附件（密封塞、转矩扳手、引导器、塑形钢丝等）的要求。按照医疗器械分类目录,起搏器的管理类别为三类，分类编码6821。二、综述资料（一）产品描
4、述制造商应提供关于起搏器的技术说明文件，至少包括以下产品技术特征的说明:1.描述产品作用机理。2.对起搏器的结构、电路及工作特性的描述，包括：(1)起搏器组成结构及工作原理。提供起搏器总体框图(应体现各单元模块)、流程图，简述各模块的主要功能及相互关系；应包括正视图、侧视图、剖面图。(2)起搏特性：可采用的起搏模式(国际通用标识码)、基本起搏参数(参见技术要求部分内容)。(3)起搏定时及起搏逻辑时序图(blockdiagramandsequentialtimingdiagram)o(4)能够说明脉冲输出及调控功能实现的电路原理图，包括输出波形、输出极性、脉冲宽度、输出幅度调控等。(5)能够说明
5、感知及调控功能实现的电路原理图，包括输入网络、放大、频带、感知阈值调控电路等。(6)保护电路原理图：除颤保护电路，干扰脉冲保护电路，馈通滤波电路、奔放保护。(7)程控通讯电路原理图。(8)出厂设置。(9)物理特性：尺寸、重量等。(10)描述连接器类型及其满足的相关标准要求。(11)信息安全要求：起搏器通过射频通信技术与远程监护设备进行数据交换，远程监护设备通过无线网络将患者心脏相关数据传送到数据服务中心。制造商应提交关于射频通信安全和数据中心、数据传输、网络安全方面的风险管理文档：应说明与射频通信相关的风险及相应的风险控制措施，包括对起搏器和家庭监护设备进行未授权的数据访问的风险。说明与数据中
6、心、数据传输、网络安全风险相关的危害分析、控制措施，列明所有可能的网络安全风险，提供网络安全控制措施的清单及其理由，说明保证数据中心软件完整性(如不被恶意程序破坏)的控制措施，说明为适合预期使用环境而采用的网络安全控制措施(例如用户身份认证机制、杀毒软件、防火墙等)，并明确软件运行环境、系统软件与支持软件升级管理等要求。3 .对起搏器植入材料进行描述，如外壳、接头、黏合剂等。提供材料的类型、来源、成分、商标(如有)、符合的标准(如适用)等。4 .说明电池的特征，包括：(1)电池类型(2)电池标称电压、电池总容量、可用容量、设计容量(3)电池参数：起始电压与内阻、放电终了电压与内阻、更换指示时对
7、应的电压及剩余电能。(4)不同放电条件下电池放电特征曲线(5)适应的温度范围5 .提供对关键组件的规格和来源的描述，包括电路芯片、绝缘引出端子、数控及通讯芯片、存储器、传感器等关键电子元器件。6 .制造商应综述同类产品的现状及发展趋势，描述本次申报产品与已上市同类产品的创新点、相似点和不同点，建议以列表的方式表述，比较的项目应至少包括产品名称、型号规格、工作原理、作用机理、起搏器的结构、电路及工作特性、植入材料、电池、关键组件、生产工艺等。包括本企业已经上市同类产品或其他企业已经上市的同类产品。7 .对于多种型号规格的产品应按照上述要求，列表说明各型号之间的异同。（二）包装说明描述有关产品包装
8、的信息，以及与该产品一起销售的配件包装情况，并应说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。提交产品包装及灭菌方法的选择依据。在宣称的有效期内及运输条件下，保持包装完整性的依据。（三）适用范围和禁忌症建议参考中华医学会心电生理和起搏分会2010年修订版植入性心脏起搏器治疗-目前认识和建议及2013年修订版心脏再同步治疗慢性心力衰竭的建议。三、研究资料（一）产品性能研究应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括工作原理、结构组成、电池、连接器类型、基本电性能指标、基本功能、特殊功能及与质量控制相关的其他指标的确定依据等，明确所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。如适用的国家标准
9、、行业标准中有不适用的条款，也应将不适用的条款及理由予以说明。对于特殊功能，应提交详细资料说明作用机理及起搏器工作原理并验证准确性。（二）生物相容性评价研究植入式心脏起搏器的外壳、接头等材料直接与人体组织接触。对于所有与人体直接或间接接触的材料应进行生物学评价。制造商应提交对植入材料信息的详细说明，如外壳、接头、黏合剂等材料的类型、来源、成分、商标（如有）、符合的标准（如适用）等信息。制造商应提交生物学评价资料证明植入材料的安全性。当起搏器按照制造商指定的用途使用时，制造商应对产品中任何可能与体液接触的材料释放的颗粒物质数量进行控制。对起搏器的生物学评价和释放颗粒物质要求见附录I。（三）灭菌工
10、艺研究1.灭菌：制造商应明确灭菌工艺，灭菌方法及其选择的依据和灭菌效果的相关资料。2.残留毒性：起搏器灭菌使用的方法不应有残留，如灭菌使用的方法出现残留，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料；残留毒性不应对人体造成影响。如为环氧乙烷灭菌，其残留量应不超过10微克/克。（四）产品有效期参考无源植入性医疗器械货架寿命指导原则中对植入医疗器械货架有效期的相关要求提供技术文件。制造商在制定货架有效期的同时应保证起搏器植入后能保证合理的临床使用时间。根据GB16174.1的4.4的要求，制造商至少应提交验证资料证明在最大货架有效期时植入后，当起搏器处于随机文件中制造商公布的标称使用寿命的工
11、作条件下，能达到其公布的标称使用寿命。（五）软件研究参照医疗器械软件注册技术审查指导原则提交相关软件资料，起搏器属于高风险产品，软件安全性级别应定义为C。四、生产制造信息（一）生产工艺应当明确生产加工工艺。可采用流程图的形式。注明关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质的控制情况。（二）生产场地应当明确生产场地，如有多个研制、生产场地、应当概述每个研制、生产场地的实际情况。五、临床前动物实验与临床评价临床前动物实验的要求与临床评价的具体要求另作规定。六、产品风险分析资料植入式心脏起搏器，作为风险等级高的有源植入式医疗器械，风险管理对保证器械的安全有效
12、是至关重要的。制造商应在起搏器的研制阶段，对产品的有关可能的危害及产生的风险进行估计和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施，对所有剩余风险进行评价，达到可接受的水平。1 .对于各种可能的危险，应建立有关危险控制和伤害可能性评估、设计分析和试验研究的文件。制造商应参照YY/T0316-2008建立植入式心脏起搏器风险管理文档，风险管理文档应包括：风险管理计划，包括风险管理可接受度准则；风险管理报告。2 .风险管理活动要求应贯穿于植入式心脏起搏器的整个生命周期，因此，并非只有在产品上市前需要考虑风险管理，对于上市后的产品，仍然需要进行生产和生产后的风险管理，制造商至少要建立以下程
13、序文件来保证风险管理的持续性：不合格品控制程序；设计或者工程变更控制程序；市场监督和反馈处理程序，以便从不同来源收集信息如使用者、服务人员、培训人员、事故报告和顾客反馈；纠正和预防措施程序；起搏器上市后制造商对起搏器风险管理程序及内容进行的任何更改都需要形成文件。3 .与起搏器相关的具体风险管理内容见附录H。七、注册单元和检测单元的划分原则（一）单腔、双腔起搏器可作为同一注册单元，植入式再同步化治疗起搏器应单独作为一个注册单元。（二）全新设计及植入方式的起搏器应划分为不同的注册单元。（三）不同的连接器可作为同一注册单元，但应分别检测,分别进行临床评价。（四）MRl兼容与非MRl兼容使用的起搏器
14、应划分为不同的注册单元。（五）电池类型不同划分为不同注册单元。（六）当起搏器满足以下基本条件时可作为一个注册单元:相同的设计结构、相同的混合电路、相同植入材料、相同的关键元器件（电池、电路芯片、绝缘引出端子、数控及通讯芯片、存储器、传感器等）、一致的工作特性。八、产品技术要求（一）相关标准我国现行有效的起搏器的相关标准是GB16174.11996心脏起搏器第1部分：植入式心脏起搏器、YY/T04912004心脏起搏器第三部分植入式心脏起搏用的小截面连接器、GB/T19633-2005最终灭菌的医疗器械的包装。鉴于IS014708.12000和ISO14708.22005正在转化中,本指导原则的
15、编制考虑了以上两个标准。（二）相关内容产品技术要求应当包括以下内容：起搏器物理特性和结构的描述；起搏器的基本电性能指标和基本功能，特殊功能；应以附录的形式给出与关键原材料名称（至少包括与人体接触的材料）、来源及牌号、符合的标准（如适用）、产品及关键部件结构图（含剖视图、正视图、侧视图）、生产工艺流程图及关键工序、关键元器件；起搏器的起搏模式、出厂设置；货架有效期；软件名称、型号、版本；产品应无菌及灭菌相关的要求和试验方法；细菌内毒素应不超过20EU/件的要求和试验方法；环氧乙烷残留量及其他应写入技术要求的内容等。(三)性能指标和特性1.基本电性能指标，主要包括：起搏模式；脉冲幅度(V)；脉宽(ms)；基本频率(PPnI)、磁频率、干扰脉冲频率(噪声转换)、上限跟踪频率；感知灵敏度(mV)；感知不应期(ms)、起搏不应期(ms)；逸搏间期(ms)；输入阻抗(Q)；房室间期AVI(ms)；室后房不应期PVARP；室间间期(ms)；空白期(ms)等。制造商应当对上述参数进行测试并提交测试方法确定的依据。测试时需至少对每一种电性能指标的最小值、中间值和最高值进行测试(如适用)。对于双腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都应进行测试。测试需要在37七2七温度环境下进行，连接一个500K欧姆的负载，并设置为制造商推荐的标准设置。2 .基本功能，包括：电池余量指示、除颤保护、防奔放、磁铁反应、
