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1、妇科性分化异常疾病的诊治【概述】性分化异常是指性腺未分化成正常的睾丸和卵巢。因其涉及不同的分化机制，故其临床表现不一；即使临床表现类似，背后的分化机制也可不同，所以目前尚无统一的分类。此类疾病可给患儿的抚育、心理、学习、生活、工作和婚姻等带来诸多困扰，因此及早诊断和适时治疗对预后非常重要。【分类】国际和国内目前尚无统一分类法（见表14及表15）。（一）女性假两性畸形1.先天性肾上腺皮质增生（CAH）（1）分类：又称肾上腺生殖综合征，为常染色体隐性遗传性疾病，是导致女性假两性畸形的最常见类型。其基本病变为胎儿肾上腺合成皮质醇的一些酶缺乏。1）其中最常见的为21羟化酶缺乏，导致17一羟孕酮转化为皮
2、质醇减少，当皮质醇合成量减少时，对下丘脑和腺垂体的负反馈作用消失，导致腺垂体促肾上腺皮质激素分泌量增加，刺激肾上腺增生，促使其分泌的皮质醇量趋于正常，但同时也刺激肾上腺网状带产生异常大量雄激素，致使女性胎儿外生殖器有部分男性化。2）还有5%为11B羟化酶缺陷致皮质酮和皮质醇合成障碍，其前体物质进入雄激素代谢途径，使雄激素升高，去氧皮质酮也增多，其有足够的盐皮质激素作用而无失盐的表现，但可造成血压升高是11B羟化酶缺陷的特征。基因定位于8号染色体长臂（8q22）,为常染色体隐性遗传。（2）诊断1）临床表现：患者出生时即有外生殖器畸形、高血压或呕吐、脱水、失盐等表现。阴蒂肥大，阴唇融合遮盖阴道口和
3、尿道口，仅在阴蒂下方见一小孔，尿液由此排出。严重者两侧大阴唇肥厚，形成皱褶，并有程度不等的融合，状似阴囊，但其中无睾丸；子宫、输卵管、阴道均存在，但阴道下端狭窄，难以发现阴道口。随着婴儿长大，男性化日益明显，几岁时即有阴毛和腋毛出现，至青春期乳房不发育，内生殖器发育受抑制，无月经来潮。虽幼女期身高增长快，但因骨惭愈合早，至成年时反较正常妇女矮小。2）辅助检查：血雄激素含量增高，尿17酮类固醇呈高值，血清ACTH及17Q一羟孕酮均显著升高。（3）鉴别诊断：出生时外生殖器模糊不易确定性别时，应进行系统全面的检查，包括染色体检查，如染色体为46,XX,外生殖器阴蒂明显增大，或有更明显的男性化表现，血
4、17。一羟孕酮水平显著升高，应考虑为先天性肾上腺皮质增生。（4）治疗：疗效与开始治疗的时间有密切关系，若在2岁以内诊断而开始治疗，能很好地控制阴蒂继续增大等男性化的发展，可抑制骨惭过早愈合而造成的身材较矮，但一般不能完全达到正常成人的身高。1）药物治疗：临床常用可的松类药物，以抑制垂体促肾上腺皮质激素的过量分泌和防止外阴进一步男性化和骨能提前闭合，还可促进女性生殖器官发育和月经来潮，甚至有受孕和分娩的可能。一般以大剂量开始，然后减至最小的维持剂量以保持血17。一羟孕酮在正常范围内。2）手术治疗：对外生殖器畸形行手术整形治疗。部分切除肥大的阴蒂，仅保留阴蒂头，使之接近正常女性阴蒂大小；外阴部有融
5、合畸形者，应予以手术矫治，使尿道外口和阴道口分别显露在外。阴蒂手术可在儿童期进行，阴道矫形手术应在发育后进行。2.非肾上腺素来源的雄激素过多孕妇于妊娠早期服用具有雄激素作用的药物如人工合成的孕激素、达那嗖或甲基睾酮等都有不同程度的雄激素作用，若用于妊娠早期保胎或服药过程中受孕，均可导致女胎外生殖器男性化，类似先天性肾上腺皮质增生所致畸形，但程度轻，且出生后男性化不再加重，至青春期月经来潮，还可有正常的发育。血雄激素和尿17酮值均在正常范围内。孕早期避免用合成孕激素类或雄激素类药物。（二）男性假两性畸形男性假两性畸形是染色体为46,XY的男性胚胎或胎儿在母体内接触的雄激素过少所致。原因包括：17
6、一羟化酶缺乏。7,20一裂解酶缺陷。17B一酮类固醇还原酶缺陷。外周组织5a还原酶缺乏。靶器官缺少雄激素受体或受体功能异常，此类患者占多数，又称雄激素不敏感综合征，系X连锁隐性遗传，根据外阴组织对雄激素不敏感的程度不同，又可分为完全型雄激素不敏感综合征和不完全型雄激素不敏感综合征。1.17Q一羟化酶缺乏(1)诊断1)临床表现：外生殖器为女性幼稚型，第二性征不发育。性腺为发育不全的睾丸，性腺可位于盆腔、腹股沟或阴唇，无子宫与输卵管，卵巢发育不全，阴道呈盲端。骨惭愈合晚，身材偏高。有高血压和低血钾，变异较大。2)辅助检查：染色体46,XY,皮质醇、睾酮和雌二醇及其他相应的代谢产物均明显减少，ACT
7、H反应不良，FSH.LH升高。骨龄推迟，骨密度低。(2)鉴别诊断：临床遇到有高血压、低血钾及原发闭经、性激素低下、第二性征不发育的患者应考虑17。一羟化酶缺乏的可能。(3)治疗：1)药物治疗：糖皮质激素的替代治疗，青春期后雌激素替代治疗。2)手术治疗：46,XY的患者要切除发育不全的睾丸以防止肿瘤发生；46,XX的患者不需要手术治疗。2. 17,20一裂解酶缺陷(1)诊断：1)临床表现：外生殖器异常程度取决于雄激素的水平，有的似女性，有的似男性，但阴茎小，有尿道下裂，阴道呈盲端，睾丸位于腹股沟内或腹腔内。2)辅助检查：血FSH、LH升高，睾酮和雌二醇均低下，HCG兴奋试验无反应。(2)治疗：早
8、期诊断后睾酮替代治疗。若选作女性抚育应切除睾丸。3. 17B一酮类固醇还原酶缺陷(1)诊断：1)临床表现：外生殖器为女性。青春期出现男性化如阴蒂增大，体毛男性化，出现喉结等。2)辅助检查：常染色体隐性遗传，染色体核型为46,XY,性腺为睾丸，位于腹股沟内。青春期雄烯二酮升高，睾酮低于正常男性高于正常女性，血FSH、LH明显升高，青春期后睾酮可升高。(2)治疗：若作女性抚育需切除睾丸，若作男性抚育，需补充雄激素并做矫形手术。4 .外周组织5还原酶缺乏睾酮转化为双氢睾酮障碍,导致胎儿期性分化异常和青春期性征发育不良。(1)诊断：1)临床表现：外生殖器不发育，出生时多为女性表现，阴茎短小，阴囊呈分叉
9、状，尿道开口于会阴，阴道为一浅凹。无子宫，性腺为睾丸位于腹股沟或分叉阴囊内。青春期性征发育阴茎增大，但前列腺仍不发育，无面部毛发生长。2)辅助检查：常染色体隐性遗传，核型为46,XY,性腺为睾丸。双氢睾酮水平低下，睾酮水平接近正常，致睾酮、双氢睾酮比值上升，LH轻度上升。(2)治疗：早期诊断后及早应用双氢睾酮促进男性化。5 .雄激素不敏感综合征(AIS)雄激素不敏感综合征是一种临床常见的性分化异常疾病，由于雄激素的正常效应全部或部分丧失而导致多种临床表现，可从完全的女性表型到仅有男性化不足或不育的男性表型。占原发闭经病因的5%10%,目前认为其与雄激素受体的异常有关。根据患者有无男性化表现，可
10、分为无男性化表现早完全型(又称“睾丸女性化综合征“)和有男性化表现的不完全型两大类。(1)诊断：1)临床表现：完全型雄激素不敏感综合征(CAIS)外生殖器完全为女性，原发闭经，因为患者体内睾酮通过芳香化酶转化为雌激素，故青春期乳房发育丰满，但乳头小,乳晕较苍白，阴毛、腋毛多缺如，阴道为盲端，无子宫、宫颈和输卵管，两侧睾丸大小正常，位于腹腔内或大阴唇内。不完全型雄激素不敏感综合征少见，外阴多有两性畸形,表现为女性体型但阴蒂肥大或短小阴茎，阴唇部分融合，阴道极短。至青春期可出现阴毛、腋毛增多，阴蒂继续增大等男性表现。2)辅助检查：血睾酮、FSH.尿17一酮均正常男性值,血LH和雌激素高于正常男性值
11、。(2)鉴别诊断：1)完全型临床表现较特异，诊断和鉴别诊断较为容易。2)不完全型临床表现变化大，鉴别诊断较困难。HCG刺激后血睾酮和双氢睾酮能正常上升可以排除雄激素的生物合成障碍，是诊断AIS的必要条件，可与5Q还原酶缺乏区别。目前发现某些PAIS有睾酮低下的问题，所以注意与间质细胞发育不良以及各种影响睾酮合成的酶的缺乏相区别。(3)治疗：1)以往认为无论完全性或不完全性均以按女性抚育为宜。但分子生物学研究的进展，使得预测青春期的雄激素反应成为可能，从而可以知道性别的选择。多数患者对常规剂量的雄激素反应不良，建议按女性抚养，并行性腺切除和外阴整形手术；对那些对不同雄激素有反应的患者，在超生理剂
12、量或改变雄激素类型后，雄激素效应可能达到正常男性水平者，可在新生儿期和青春期给予治疗并按男性抚养。2）手术治疗：手术的时机和方式应根据患者的社会性别、AIS的类型、睾丸的部位、外生殖器畸形的程度和就诊的条件决定，充分告知闭经、不育和恶变的风险及性腺切除的必要性。完全性患者可待其青春期发育成熟后切除双侧睾丸以防恶变，术后长期给予雌激素以维持女性第二性征。不完全型患者有外生殖器男性化畸形，应提前做整形术并切除双侧睾丸。凡阴道过短妨碍性生活者可行阴道成形术。（三）性腺发育异常1 .真两性畸形患者体内睾丸和卵巢两种生殖腺同时存在称真两性畸形，是两性畸形中最罕见的一种。（1）诊断：1）临床表现：患者可能
13、出现一侧生殖腺为卵巢而另一侧为睾丸；或每侧生殖腺内均同时有卵巢和睾丸；也可能是一侧睾丸或卵巢，而另一侧是卵睾。外生殖器多为混合型,但往往有具有勃起能力的阴茎，而乳房多为女性型。2）辅助检查:染色体核型多为46,XX,也可见46,XX46,XY嵌合型，46,XY少见。体内同时有雌激素和雄激素。（2）治疗：性别的确定主要取决于外生殖器的功能状态，应将不需要的生殖腺切除，保留预期性别相适应的生殖腺。一般除阴茎粗大、能勃起，且同时具有能推纳入阴囊内的睾丸可按男性抚育外，仍以按女性养育为宜，需手术切除睾丸组织，有些有子宫的患者可月经正常来潮，甚至生育。2 .混合型生殖腺发育不全(1)临床表现：一侧为异常
14、睾丸，另一侧为未分化生殖腺，生殖腺呈条索状或生殖腺缺如。外阴部分男性化，表现为阴蒂增大，外阴不同程度融合，尿道下裂。睾丸侧有输精管，未分化生殖腺侧有输卵管、发育不良的子宫和阴道,不少患者有Turner综合征躯体特征。青春期往往出现男性化。(2)辅助检查：染色体为45,X与另一含有至少一个Y的嵌合型，以45,X46,XY多见。(3)治疗：有Y染色体者需探查防止性母细胞瘤或无性细胞瘤的发生，应在青春期前切除发育不全的睾丸。3,单纯型性腺发育不全根据染色体可分为单纯型XX性腺发育不全和单纯型XY性腺发育不全，后者又称为Swyer综合征。虽然染色体核型不同，但临床表现无异常。(1)诊断：生殖腺未能分化
15、为睾丸而呈条索状，故无男性激素分泌，米勒管也不退化，表型为女性，身材较高大，有发育不良的子宫、输卵管，青春期乳房及毛发发育差，无月经来潮。(2)治疗：以雌孕激素做人工周期替代治疗，两侧性腺预防性切除。及早的治疗使患者使用助孕技术获得后代成为可能。4 .先天性卵巢发育不全又称Turner综合征，仅0.2%的45,X胎儿可发育达足月，其余的在孕1015周死亡。(1)诊断：1)临床表现：身材矮小，四肢粗短，眼距过宽，耳轮突出位低，腭弓高，蹊颈，后发际低，盾形胸，乳头间距大，肘外翻等特异表现。常伴有主动脉狭窄、肾血管畸形。智力发育程度不一。骨密度低。幼稚型女性生殖器，无阴毛和腋毛，性腺条索状。有部分患
16、者青春期有性征发育，甚至有生育报道。2)辅助检查：血FSH显著升高。染色体可为45,X,45,X46,XX,45,X47,XXX等。(2)治疗：类固醇激素应用促进身高增加，近来也有应用雌激素、雄激素、孕激素合剂增加身高和体重；雌激素治疗基础上再用雌孕激素人工周期治疗，刺激乳房和生殖器发育，防治骨质疏松。某些46,XX细胞系占主导的患者，FSH、LH尚未严重升高，临床表现可较，甚至可以借助辅助生殖技术借助人工周期和赠卵成功生育。5 .睾丸间质细胞发育不全睾丸间质细胞缺乏HCG和LH受体所致。1)查体要点：外生殖器大多呈女性型，性幼稚，无女性内生殖器，但中肾管分化，性腺为睾丸，位于腹股沟内或腹腔内，无精子生成。2)辅助检查：青春期后FSH、LH升高，睾
