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1、糖尿病周围神经病变用药策略进展一、概述糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy,DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状和(或)。体征。糖尿病患者在获得诊断后的10年内常发生明显的临床DPN,其发生率与疾病病程密切相关。神经功能检查发现，60%90%的糖尿病患者存在不同程度的神经病变，并且其中的30%40%并无明显症状。吸烟、年龄240岁以及血糖控制差是DPN发生的危险因素。(一)分型DPN根据不同的临床表现，常分为以下5种类型：(1)远端对称性多发性神经病变：最常见类型。典型症状为“手套一袜套样”感觉异常，夜间加剧，下
2、肢重于上肢。(2)局灶性单神经病变：或称为单神经病变，多累及单脑神经和周围神经。(3)非对称性的多发局灶性神经病变：同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变)。(4)多发神经根病变：最常见为腰段多发神经根病变,主要累及L2、L3和L4等神经根。(5)自主神经病变：糖尿病自主神经病变(diabeticautonomicneuropathy,DAN)是糖尿病常见的并发症，可累及心血管、消化、呼吸和泌尿生殖等系统。(二)病因和病理变化DPN的病因和发病机制尚未明确，目前认为可能与氧化应激、血管性缺血缺氧、代谢紊乱和神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF
3、)缺乏等相关。此外，自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能与其发生有关。DPN的主要病理变化是无髓鞘神经纤维轴突萎缩变性，甚至消失；有髓鞘神经纤维髓鞘节段性或弥散性皱缩或脱髓鞘,以及髓鞘再生引起的朗飞结结间长度改变。二、诊断要点(一)病史详细询问病史，包括糖尿病类型及病程长短、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史和既往病史等。(二)症状及体征1.远端对称性多神经病变病情多隐匿，进展缓慢。主要症状：四肢末端麻木、刺痛和感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多累及下肢，对称发生，夜间症状加剧。体格检查：足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低，痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基
4、本完好。2 .局灶性单神经病变主要累及正中神经、尺神经、槎神经以及第III、IV、Vl和Vln脑神经。糖尿病患者的面瘫发生率高于非糖尿病患者。大多数患者可在数月后自愈。3 .非对称性的多发局灶性神经病变起病急，以运动障碍为主，表现为肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，大多数患者可在数月后自愈。4 .多发神经根病变腰段多发神经根变性，发病多较急，主要累及下肢近端肌群。通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，夜间为重，23周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。5 .自主神经病变(1)心血管自主神经症状：直立性低血压、晕厥、冠状动脉舒缩功能异常、无痛性心肌梗死、心脏骤
5、停或猝死。(2)消化系统自主神经症状：便秘、腹泻、上腹饱胀、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。(3)泌尿生殖系统自主神经症状：排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、，性功能障碍、月经紊乱等。(4)其他自主神经症状：如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或消失，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。此外，由于毛细血管自身张力缺乏，导致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染，不能正常感知低血糖反应等。(三)神经系统检查1.筛查方法(1)痛觉：主要通过测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应采初步评估末梢感觉神经的功能情况。(2)温度觉：采用特定的仪器根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性。(3)
6、压力觉：常采用SemmesWeinstein尼龙丝(5.0710g尼龙丝)进行检测。以双足坍趾及第工、第V跖骨头的掌面为检查部位(避开脐月氐及溃疡的部位)，将尼龙丝置于检查部位，持续压弯12秒，患者在闭眼的状况下回答是否感觉到尼龙丝的刺激，每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。(4)振动觉：常采用128HZ音叉进行检测。将振动的128HZ音叉末端置于双足坍趾背面的骨隆突处,各测试3次，患者在闭眼的状况下回答能否感觉到音叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在。(5)踝反射：其反映下肢深感觉
7、的功能情况。根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常。6 .神经电生理检查以及形态学检查(1)神经电生理检查：神经传导速度Cnerveconductionvelocity,NCV)检查可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传递电信号的能力，适用于经上述检查后高度怀疑DPN但尚未确诊者。通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经和腓肠神经等。若神经髓鞘、朗飞结和轴索存在病变，则检查结果为异常。(2)形态学检查：皮肤活组织检查：主要评估细神经纤维病变。其为创伤性检查，常应用于临床研究。方法：取直径为3mm的皮肤以观察表皮内神经纤维密度及平均神经分支长度。神经活组织检查：外踝后方的腓肠神经是常用的活组织检查部位。此
8、检查只能反映某一时刻、某一根神经的某一个位点上的信息，而不能反映完整的神经反应环的功能。因此，目前对这一检查方法能否在临床中应用仍有争议。7 .其他诊断和评估方法(1) 定量感觉检查(quantitativesensorytesting,QST)：QST检查仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能。该检查主观性强，所以只可作为辅助诊断。(2)振动觉阈值(Vibrationperceptionthresholds,VPT)测定：其简便、无创，重复性好和患者顺应性皆好。临床上常以VPT25V作为评判足溃疡风险的重要指标。(3)
9、神经功能评分：多应用于DPN的流行病学调查。如密歇根评分法，其中包括一份让患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体格检查量表。(4)脊神经根的冠位MRI：疑为多发神经根病变者可进行脊神经根的冠位MRI的Tl加权像薄层(23mm)扫描检查，这有助于鉴别诊断。(四)诊断标准1 .DPN的诊断标准(1)有明确的糖尿病病史；(2)在确诊糖尿病时或之后出现神经病变；(3)临床症状和体征与DPN的表现相符；(4)以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则可诊断为DPN：温度觉异常；尼龙丝检查显示足部感觉减退或消失；振动觉异常;踝反射消失；NeV检查显示有2项或2项以上减慢。排除其他病
10、变如颈腰椎病变(神经根压迫，椎管狭窄和颈、腰椎退行性病变)、脑卒中、吉兰巴雷综合征、严重动静脉血管性病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等。此外，尚需与药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤进行鉴别诊断。2 .糖尿病自主神经病变的诊断标准（1）糖尿病性心脏自主神经病变：目前尚无统一的诊断标准，检查项目包括心率变异性、Valsalva试验（最长R-R间期与最短之比）、握拳试验（持续握拳3分钟后测定血压）、体位性血压变化测定、24小时动态血压监测和频谱分析等。（2）其他糖尿病自主神经病变：目前尚无统一的诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他
11、性诊断。三、治疗原则与用药策略（一）预防措施1 .代谢控制良好控制血糖，纠正血脂异常，控制血压。2 .加强足部护理选择合适的鞋袜。软皮皮鞋、透气性良好的运动鞋是最理想的鞋子，还要经常检查并取出鞋内可能存在的异物。正确洗脚和护脚。建议糖尿病患者每日洗脚，洗脚水的温度要合适。患者可先用手试水温，然后再下脚。秋冬季节足部易干燥开裂，可将pH值为中性的润肤霜均匀涂擦在足的表面，汗脚可撒些滑石粉。3 .定期进行筛查及病情评价所有患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPNo糖尿病病程较长或合并眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应该每隔36个月检查双足感觉。一旦诊断为糖尿病性多发性末梢神经病，应该特别
12、保护好丧失感觉的双足，以延缓病情恶化，减少截肢风险。(二)药物治疗1.对因治疗积极控制高血糖是治疗DPN最根本和最重要的手段，而早期积极有效地进行神经修复同样重要，两者皆是DPN必不可少的干预措施。(1)血糖控制：积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗DPN的最重要措施。(2)神经修复DPN的神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如修复轴突变性最长需要18个月。主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生，促进神经修复。常用药物有甲钻胺等。(3)抗氧化应激：通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经NaKATP酶活性，保护血管
13、内皮功能。常用药物有r硫辛酸(wLipoicadd,ALA)等。(4)改善微循环：提高神经细胞的血供及氧供。常用药物有前列腺素EZ(prostaglandinE2,PGEz)己酮可可碱、山蔗若碱、西洛他哇和活血化瘀类中药等。(5)改善代谢紊乱：通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。(6)其他：如神经营养，该类药物包括神经营养因子、C肽、肌醇、神经节昔酯(ganglioside,GS)和亚麻酸等。2.对症治疗在实施甲钻胺和。一硫辛酸等常用治疗措施后，通常可应用传统抗惊厥药、新一代抗惊厥药、度洛西汀、三环类抗抑郁药和阿片类止痛药等药物治疗DPN患者的疼
14、痛症状。(1)传统抗惊厥药物：主要有丙戊酸钠和卡马西平。(2)新一代抗惊厥药：主要有普瑞巴林和加巴喷丁。(3)三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressants,TCA)：最常用的药物有阿米替林、(4)丙米嗪、新型抗抑郁药选择性5羟色胺再摄取抑制剂(Selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRIs)西肽普兰等。(4)阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等。(5)局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况。如硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可缓解DPN患者的局部疼痛及烧灼感；辣椒素可减少疼痛物质的释放，故用于局部敷料贴片可缓解开放伤口疼痛
15、，也可缓解DPN患者的疼痛感；局部应用5%的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状。代表药介绍如下：甲钻胺/Mecobalamine适应证用于糖尿病性神经障碍，糖尿病性视网膜病变,各种神经炎神经痛，自律性神经障碍，脑血管事件（Cerebrovascularaccident,CVA）后遗症、脑外伤，巨幼红细胞贫血。注意事项如果服用一个月以上无效，则无需继续服用。从事汞及其化合物的工作人员，不宜长期大量服用本口口口。（禁忌证）禁用于对甲钻胺或处方中任何辅料有过敏史的患者。不良反应在总病例15180例中,146例（0.96%）出现不良反应（调查不良反应发生频率结束时）。胃肠道反应：偶有（O.1%5%）食欲不振、恶心、呕吐、腹泻。过敏反应：少见（0.1%）皮疹。用法和用量口服。通常成年人一次1片（0.5mg）,一日3次，可根据年龄、症状酌情增减。制剂与规格片剂:O.5mg0硫辛酸/AlphaTipoicacid适应证维生素类药物，用于急性及慢性肝炎、肝硬化、肝性昏迷、脂肪肝、糖尿病周围神经病变引起的感觉异常的治疗。注意事项硫辛酸可能提高2型糖尿病患者细胞对胰岛素的敏感度，因此有可能需要调低降血糖药物的剂量，已在服用降血糖药物的糖尿病患者，在刚服用硫辛酸的12周内，最好能够经常性做血糖监测，避免血糖过低。禁忌证已知对硫辛酸过敏者。
