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1、阜外专家解读欧洲Lp(a)共识GW-ICC2023低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是首要的降脂干预靶点。然而，即使将LDL-C水平降到目标值以下，患者仍存在残余事件风险。有研究提示，Lp(a)是心血管残余风险发生的潜在治疗靶点之一。去年欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)发表的Lp(a)相关共识声明更新了Lp(a)在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和主动脉瓣狭窄(AVS)中作用的证据，为检测和治疗Lp(a)水平提供了临床依据，并考虑将其纳入整体风险评估。2022 EAS Consensus on Lp(a)图1中心图共识新认识与2010版指南相比，2022EASLp(a)共识给出了新认识：A各
2、种族相关研究均证实，Lp(a)水平与心血管结局之间存在因果关系。A在LDL-C水平较低的情况下，Lp(a)水平与心血管结局的因果关系仍然成立。Lp(a)是AVS的危险因素。Lp(a)可能并不是静脉血栓栓乳VTE)和溶栓受损的危险因素。A长期Lp(a)水平较低或与糖尿病风险相关。A成人一生应至少检测一次Lp(a)水平。A对Lp(a)水平升高的解读应基于患者的总体风险。A靶向Lp(a)降低的方法正在进行II/III期临床试验。共识要点要点1:血浆Lp(a)水平90%由遗传决定A血浆Lp(a)水平90%由遗传决定;血浆Lp(a)水平变异性主要由Apo(a)上的K-IV的重复多态性决定。几种常见/罕见
3、的功能性单核苗酸多态性(SNPs)可改变异构体大小，Lp(a)水平呈负相关关系。血浆Lp(a)水平具有种族差异：中国人、白种人、南亚人和黑人的Lp(a)浓度依次递增。要点2:Lp(a)给CVD流行病学的新启示1 .Lp(a)与CVD流行病学新启示(一)纳入ASCVD一级预防人群的队列研究显示，Lp75th可增加AVS和心梗风险；90th可增加心衰风险;95th可增加心血管死亡和缺血性卒中风险。纳入ASCVD二级预防人群的队列研究显示,Lp(a)80th可增加进行他汀治疗冠心病患者的再发主要心血管不良事件(MACE)风险;Lp(a)75th或N50mg/dl,可增加再发MACE风险(即使基线LD
4、L-C80th可增加主动脉瓣钙化(包括微钙化)风险,尤其是在45-54岁人群中。止匕外，Lp(a)水平升高还可加速AVS进展，使主动脉瓣置换术(AVR)提前，并增加主动脉瓣(AV)相关死亡风险增加。总体而言，Lp(a)与心血管结局具有以下相关性：Lp(a)水平升高是ASCVDxAVS.CVD和全因死亡的致病性危险因素，且在不同性别和种族患者中均如此；Lp(a)水平与上述结局之间的相关性持续存在，即使LDL-C水平较低。更高的Lp(a)水平与卒中和心衰风险增加相关，且高于心梗和AVS风险的增加。Lp(a)30mg/dl与儿童患者复发性缺血性卒中风险增加相关。Lp(a)水平升高不是VTE的危险因素
5、。.Lp(a)与CVD流行病学新启示(二)1.p(a)水平对卒中的影响因病因而异：与非心源性卒中和大动脉卒中风险增加相关；但与合并房颤的卒中不相关。此外，Lp(a)水平升高还可增加PAD和房颤风险，但其对房颤的影响幅度相对较小，且部分由ASCVD和AVS介导。儿童Lp(a)水平升高大多无临床表现；但复发性动脉缺血性卒中风险增加。要点3:Lp(a)致病机制1 .代谢相关启示ALp(a)主要在肝脏代谢，小部分经肾脏代谢；A肝脏B族I型清道夫受体(SR-BI).纤溶酶原受体、低密度脂蛋白受体(LDLR)家族或均与Lp(a)清除相关，但未被GWAS证实;A大Apo(a)更易被降解,大Apo(a)基因型
6、携带者Lp(a)水平低于小Apo(a)基因型携带者，因此Apo(a)或为Lp(a)的干预靶点。2 .Lp(a)致病机制ASCVD:促动脉粥样硬化：胆固醇载体(LDL样颗粒)；促炎：OXPL载体；促栓：促栓和抗纤溶活性尚未得到在体研究证实。AVS:诱导血管和瓣膜细胞中炎症和钙化基因的表达，从而加速AVS发生/进展。要点4:总体风险评估时如何加入Lp(a)相关风险？2022EAS共识建议基于基线Lp(a)水平和ASCVD的绝对风险来评估余生风险增加程度，如图2所示。当Lp(a)水平100mg/dl时，无论基线ASCVD风险如何，余生风险都将加倍。此外，Lp(a)水平相同时，基线风险越高，余生风险越
7、高。43.11.p(a)plasmaconcentrations150mgdL(3S011molL)100mgdl(230nmo)7SmgdL(17SnmolL)SOmg/dl(IlSnmoIA)30mgdL(70rwnolU7mg/dL(16nmo)图2基于基线Lp(a)水平和MACE绝对风险的余生风险评估要点5:如何降低Lp(a)升高带来的MACE风险增加？1.p(a)终生暴露量升高120nrnol/L的心血管事件风险可因LDL-C终生暴露量降低0.5mmolL所消除。1.ifetimeriskofmajorcardiovasculareventswithhigherlifetimeexp
8、osuretoLp(a)andlowerlifetimeexposuretoLDL-CRED:Lp(a)136nmo;UX.3.6mmol/LBLUE:lp(a)16nmol/l;LDL3.6mmo1LGREEN:lp(a)13Snmol/L;LDL3.1mnolLAee(yars)Aee(years)图3Lp(a)暴露与LDL-C暴露的终生MACE风险要点6:Lp(a)检测A成人一生应至少检测一次Lp(a)水平，以识别心血管高危人群。A建议有缺血性卒中史、Lp(a)水平升高或早发ASCVD家族史而缺乏其他可识别危险因素的未成年人测定Lp(a)水平。A建议家族性高胆固醇血症(FH)、早发ASC
9、VD.极高Lp(a)或早发ASCVD家族史者，进行Lp(a)级联筛查。要点7:与Lp(a)检测有关的事项A应采用对叩。异构体不敏感的测定方法，且对照品可溯源；A应尽可能采用摩尔浓度测定法；A建议采用含有灰区范围(75-125nmoll)的风险界值,以排除(30mg/dL或50mg/dL和125nmol/L)Lp(a)相关心血管风险。要点8:Lp(a)水平升高的临床应对策略1 .强调降低总体风险：早期、强化管理其他可修饰危险因素A高血压：强化血压管理；ALDL-C:遵循指南强化LDL-C达标管理：虽然他汀可能轻度升高Lp(a)水平、但其净获益是降低总体风险，不能因Lp(a)升高而停用他汀，脂蛋白
10、分离术可用于Lp(a)水平很高,已进行其他危险因素最优管理但ASCVD仍进展的患者,Lp(a)更高者可从PCSK9抑制剂治疗中获益更多、但高Lp(a)并不是PCSK9抑制剂的适应证，不推荐应用烟酸和阿司匹林用于Lp(a)治疗；A糖尿病患者应选用具有心血管获益的降糖药物。2 .靶向降低Lp(a)的新药Pelacarsen(TQJ230)xOIPaSiran(AMG890)正在11-11I期试验中。3 .Lp(a)降低多少才能使心血管获益？根据多项孟德尔随机化试验估测，Lp(a)绝对降低达到50100mg/dl,才能在5年的临床试验中出现有临床意义的MACE风险降低;目前Lp(a)-HORIZoN
11、试验正在进行中，我们拭目以待。4 .降低Lp(a)水平能否用于AVS治疗？目前尚无相关研究证实降低Lp(a)水平能否用于AVS治疗，仍有待开展降Lp(a)预防AVS的随机对照试验探究。总体而言：A应结合个体的总体心血管风险、Lp(a)水平，尽早进行危险因素管理；A应根据指南建议，全面解决所有心血管危险因素；危险因素已得到最佳管理、但Lp(a)水平很高且合并进展性ASCVD的患者可考虑脂蛋白分离(血脂净化)；A不建议使用烟酸来降低Lp(a)o启示与挑战ALp(a)升高的临床管理极具挑战性，FH患者及其家庭的管理模式可作为参考基础；A宣教与培训至关重要，有助于提高公众对Lp(a)管理重要性的普遍认识。1.p(a)领域的关键知识差距ALP基因调控的疗效尚未完全明确，致病变异的鉴定及其调节Lp(a)水平或增强Lp(a)致病机制需要进一步研究；A亟需深入阐明Lp(a)颗粒不同部分的致病性；a需要研究极低Lp(a)水平与糖尿病之间联系的潜在机制；A需要进一步完善Lp(a)测定的标准化和统一化；a需要对不同种族开展更大样本研究；A降低Lp(a)是否可以逆转加速的动脉粥样硬化和AVS进展，并减少心血管事件,还有待CVOT证据。心血管获益所需的Lp(a)降低程度也是未知的。
