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1、l主要内容：主要内容：l1 1、定义、定义l2 2、细胞凋亡过程与调控、细胞凋亡过程与调控l3 3、细胞凋亡发生机制、细胞凋亡发生机制 l4 4、细胞凋亡与疾病、细胞凋亡与疾病l 体内外因素触发细胞内预存的死亡程序引起的细体内外因素触发细胞内预存的死亡程序引起的细胞死亡过程胞死亡过程。l 细胞凋亡的生理意义细胞凋亡的生理意义：l 1 1、确保正常生长、发育：、确保正常生长、发育：l 胚胎发育过程中，指（趾）间组织通过细胞凋亡胚胎发育过程中，指（趾）间组织通过细胞凋亡形成指（趾）间隙。形成指（趾）间隙。l 2 2、维持内环境稳定：、维持内环境稳定：l 受损、突变、衰老的细胞以及针对自身抗原的细受
2、损、突变、衰老的细胞以及针对自身抗原的细胞、癌前病变细胞等大多通过细胞凋亡清除。胞、癌前病变细胞等大多通过细胞凋亡清除。l 3 3、防御功能：、防御功能：l 被病毒感染的细胞通过细胞凋亡、被病毒感染的细胞通过细胞凋亡、DNADNA降解，阻止降解，阻止病毒复制。病毒复制。l （一）细胞凋亡过程：（一）细胞凋亡过程：l 1 1、凋亡信号转导凋亡信号转导、凋亡基因的激活凋亡基因的激活、细胞细胞凋亡的执行凋亡的执行、凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除：l 细胞内外因素通过受体、第二信使（细胞内外因素通过受体、第二信使（cAMPcAMP、神经酰胺）进入细胞内信号转导途径，启动凋亡神经酰胺）进入细胞内信号转导途
3、径，启动凋亡基因、合成或激活执行凋亡所需的酶和相关物质基因、合成或激活执行凋亡所需的酶和相关物质（核酸内切酶、凋亡蛋白酶），细胞解体，凋亡（核酸内切酶、凋亡蛋白酶），细胞解体，凋亡细胞被邻近的吞噬细胞清除。细胞被邻近的吞噬细胞清除。细胞凋亡过程细胞凋亡过程凋亡凋亡诱导诱导因素因素受体受体cAMPcAMPCaCa+神经酰神经酰胺胺死死亡亡信信号号转转导导凋亡凋亡相关相关基因基因激活激活DNaseDNaseCaspasesCaspases激激活活巨噬细胞巨噬细胞吞噬分解吞噬分解凋亡细胞凋亡细胞l形态学形态学：l （1 1）表面微绒毛消失，脱离周围细胞。）表面微绒毛消失，脱离周围细胞。l （2 2）
4、胞浆脱水、体积缩小、固缩。）胞浆脱水、体积缩小、固缩。l （3 3）内质网扩张与胞膜融合形成膜表面芽状突起）内质网扩张与胞膜融合形成膜表面芽状突起（出芽出芽）。）。l （4 4）核固缩成团、染色质集中分布在核膜的边缘）核固缩成团、染色质集中分布在核膜的边缘呈新月性、马蹄形。称呈新月性、马蹄形。称染色质边集染色质边集。l （5 5）胞膜内陷分割包裹胞浆形成泡状小体。称）胞膜内陷分割包裹胞浆形成泡状小体。称凋凋亡小体（细胞凋亡的特征之一）亡小体（细胞凋亡的特征之一）。l 凋亡小体形成后迅速被吞噬细胞清除，没有细胞内凋亡小体形成后迅速被吞噬细胞清除，没有细胞内容物外漏、不伴有炎症反应。容物外漏、不伴
5、有炎症反应。l （1 1）DNADNA片断化：片断化：l 核小体（核小体（200200个核苷酸）之间的连接区受核酸内切酶作用个核苷酸）之间的连接区受核酸内切酶作用断裂，形成片断。在琼脂糖凝胶电泳中呈现特征性的断裂，形成片断。在琼脂糖凝胶电泳中呈现特征性的“梯状梯状”条条带，这是带，这是判断凋亡的客观指标之一判断凋亡的客观指标之一。l （2 2）核酸内切酶的激活核酸内切酶的激活：l 该酶以无活性的形式存在于细胞核内。凋亡基因启动后，该酶以无活性的形式存在于细胞核内。凋亡基因启动后，通过细胞内通过细胞内CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+（激活）和（激活）和ZnZn2+2+（抑制）激活依赖二价金属
6、（抑制）激活依赖二价金属离子的核酸内切酶，激活核酸内切酶。在某些细胞内也存在非依离子的核酸内切酶，激活核酸内切酶。在某些细胞内也存在非依赖二价金属离子的核酸内切酶。赖二价金属离子的核酸内切酶。l （3 3）凋亡蛋白酶的激活凋亡蛋白酶的激活：l 凋亡蛋白酶是一组对低物天冬氨酸部位有特异水解作用的蛋凋亡蛋白酶是一组对低物天冬氨酸部位有特异水解作用的蛋白水解酶，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。目前发现凋亡蛋白水解酶，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。目前发现凋亡蛋白酶有白酶有1313个成员。其个成员。其主要作用主要作用是：是：水解细胞蛋白质结构，灭活水解细胞蛋白质结构，灭活细胞凋亡抑制物；细胞凋亡抑制
7、物；水解凋亡过程中的相关活性蛋白，使其获得水解凋亡过程中的相关活性蛋白，使其获得或丧失生物学活性。如凋亡蛋白或丧失生物学活性。如凋亡蛋白3 3酶原在凋亡蛋白酶原在凋亡蛋白9 9的作用下的作用下转变成具有活性的凋亡蛋白酶转变成具有活性的凋亡蛋白酶3 3。细胞凋亡与细胞坏死的比较细胞凋亡与细胞坏死的比较凋亡凋亡坏死坏死性质性质生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性病理性，非特异性病理性，非特异性诱导因素诱导因素较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生生化特点生化特点主动过程，有新蛋白合成，耗能主动过程，有新蛋白合成，耗能被动过程，无新蛋白合成，不耗能被动过
8、程，无新蛋白合成，不耗能形态特点形态特点胞膜及细胞器相对完整胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩细胞皱缩，核固缩细胞结构全面溶解，细胞结构全面溶解，破坏、细胞肿胀破坏、细胞肿胀DNADNA片断化，电泳呈片断化，电泳呈“梯梯”状条带状条带DNADNA电泳电泳弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一DNADNA片状片状炎症反应炎症反应溶酶体相对完整溶酶体相对完整溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应凋亡小体凋亡小体有有无无基因调控基因调控有有无无凋亡细胞的电镜观察凋亡细胞的电镜观察染色质边聚染色质边聚呈新月形呈新月形核浓缩呈球形核浓缩呈球形凋亡与坏死的比较凋亡与坏死的比较正常细胞正常
9、细胞凋亡早期，核染凋亡早期，核染色质致密，彼此色质致密，彼此分离，有核泡形分离，有核泡形成，细胞器和胞成，细胞器和胞浆浓缩浆浓缩凋亡细胞进一步凋亡细胞进一步降解，细胞膜内降解，细胞膜内陷并包裹胞浆形陷并包裹胞浆形成成凋亡小体凋亡小体凋亡小体被邻近凋亡小体被邻近细胞吞噬，不引细胞吞噬，不引起炎症反应起炎症反应坏死细胞核染色坏死细胞核染色质凝集边界不清质凝集边界不清细胞膜破坏，细胞膜破坏，引起炎症反应引起炎症反应凋亡细胞凋亡细胞DNADNA链断裂示意图链断裂示意图凋亡细胞核酸内切凋亡细胞核酸内切酶将酶将DNADNA链切断，链切断，形成形成bpbp数为数为180bp180bp的的整倍数的片断整倍数的
10、片断染色体细丝染色体细丝放大后的核小放大后的核小体及其连接体及其连接DNADNA电泳结果电泳结果正常正常凋亡凋亡坏死坏死l （一）细胞凋亡相关因素：（一）细胞凋亡相关因素：l 1 1、诱导性因素：启动预定程序的因素。、诱导性因素：启动预定程序的因素。l （1 1）激素和生长因子失衡：）激素和生长因子失衡：l 激素和生长因子是细胞正常生长必不可少的因素，两者失激素和生长因子是细胞正常生长必不可少的因素，两者失衡可启动凋亡。如应激时糖皮质激素增加可启动淋巴细胞凋亡。衡可启动凋亡。如应激时糖皮质激素增加可启动淋巴细胞凋亡。l （2 2）理化因素：）理化因素：l 放射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌药
11、、氧自由基等。放射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌药、氧自由基等。l （3 3）免疫性因素：）免疫性因素：l 免疫细胞分泌的免疫分子引起免疫细胞、靶细胞凋亡。免疫细胞分泌的免疫分子引起免疫细胞、靶细胞凋亡。l （4 4）微生物：）微生物：l 细菌、病毒等。如细菌、病毒等。如HIVHIV（人类免疫缺陷病毒）可诱导（人类免疫缺陷病毒）可诱导CD4CD4+细细胞凋亡，导致免疫功能低下。胞凋亡，导致免疫功能低下。l 实验证明抑制细胞凋亡的因素有：实验证明抑制细胞凋亡的因素有：l 细胞因子（白细胞介素细胞因子（白细胞介素2 2、神经生长因子）、神经生长因子）l ACTHACTH、睾丸酮、睾丸酮、l 雌激
12、素、雌激素、ZnZn2+2+、l 苯巴比妥、苯巴比妥、EBEB病毒等。病毒等。l 细胞凋亡信号转导包括细胞凋亡信号转导包括l诱导因素、诱导因素、细胞内细胞凋亡信号、细胞内细胞凋亡信号、l转导途径、转导途径、启动凋亡基因、启动凋亡基因、l核核DNADNA片断化、片断化、蛋白质降解、蛋白质降解、l细胞凋亡。细胞凋亡。l 在整个信号转导途径中有以下特点。在整个信号转导途径中有以下特点。1 1、多样性、多样性：不同种类的细胞有不同的信号转导系统不同种类的细胞有不同的信号转导系统。2 2、偶联性、偶联性：死亡信号转导系统与细胞增殖分化信号转导系统有交叉、偶死亡信号转导系统与细胞增殖分化信号转导系统有交叉
13、、偶联，同一信号在不同条件下可引起凋亡、也可引起增殖。联，同一信号在不同条件下可引起凋亡、也可引起增殖。3 3、同一性、同一性：不同的凋亡诱因可通过同一途径触发凋亡。（阻断某一环节不同的凋亡诱因可通过同一途径触发凋亡。（阻断某一环节可阻止多种诱因引起的凋亡）可阻止多种诱因引起的凋亡）4 4、多途性、多途性：同一诱因可通过多途径触发凋亡。（阻断多个环节才能同一诱因可通过多途径触发凋亡。（阻断多个环节才能阻断某一诱因引起的凋亡）阻断某一诱因引起的凋亡）l 促进凋亡促进凋亡和和抑制凋亡抑制凋亡的两类基因的协调确保细胞的两类基因的协调确保细胞生死有序。生死有序。l 相关基因有相关基因有3 3类。类。l
14、 1 1、抑制凋亡基因抑制凋亡基因：l 以以Bcl-2Bcl-2为代表（是为代表（是B B淋巴细胞瘤淋巴细胞瘤/白血病白血病2 2）基因）基因的缩写形式。的缩写形式。Bcl-2Bcl-2蛋白由蛋白由229229个氨基酸组成，广泛存在个氨基酸组成，广泛存在于多种细胞（造血、上皮、淋巴、神经及多种瘤细胞的于多种细胞（造血、上皮、淋巴、神经及多种瘤细胞的细胞器上，线粒体、内质网、胞膜、核膜等）。细胞器上，线粒体、内质网、胞膜、核膜等）。l 肿瘤细胞肿瘤细胞Bcl-2Bcl-2的高表达提示对凋亡诱因有耐受性，的高表达提示对凋亡诱因有耐受性，病人预后不良。病人预后不良。Bcl-2Bcl-2通过通过抗氧化
15、抗氧化；抑制线粒体释放促抑制线粒体释放促凋亡蛋白凋亡蛋白；抑制促凋亡调节蛋白抑制促凋亡调节蛋白的作用；的作用；抑制凋亡蛋白抑制凋亡蛋白酶的激活酶的激活；维持钙稳态维持钙稳态等发挥抗凋亡作用。等发挥抗凋亡作用。2 2、促凋亡基因促凋亡基因：以以FasFas为例。为例。FasFas是一种细胞表面受体，跨膜蛋白质。其伸向胞浆部分有一是一种细胞表面受体，跨膜蛋白质。其伸向胞浆部分有一段与段与TNFTNF、NGFNGF受体高度同源，存在于多种组织细胞中。因此受体高度同源，存在于多种组织细胞中。因此FasFas可可以同以同FasFas抗原或某种生长因子结合，通过信号转导诱发凋亡或阻断抗原或某种生长因子结合
16、，通过信号转导诱发凋亡或阻断生长因子的作用，细胞凋亡。生长因子的作用，细胞凋亡。P53P53蛋白是一种蛋白是一种DNADNA结合蛋白，在细胞增殖周期中发挥检查结合蛋白，在细胞增殖周期中发挥检查点作用。当发现点作用。当发现DNADNA有缺陷时，阻止细胞进一步分化或修复有缺陷时，阻止细胞进一步分化或修复DNADNA。当。当DNADNA修复失败后，启动凋亡，使发育有误的细胞消灭于萌芽之中，修复失败后，启动凋亡，使发育有误的细胞消灭于萌芽之中，所以所以P53P53有有“分子警察分子警察”的美誉。的美誉。3 3、双向调控基因双向调控基因：C-mycC-myc是一种癌基因，具有双向作用。是一种癌基因，具有双向作用。何去何从取决于细胞接收的信息及所处环境。如何去何从取决于细胞接收的信息及所处环境。如C-mycC-myc表达后表达后有足够生长因子的作用，细胞增殖；反之，细胞凋亡。有足够生长因子的作用，细胞增殖；反之，细胞凋亡。l （一）（一）氧化损伤氧化损伤：l 氧自由基引起细胞多种成分的损伤，加速凋亡相氧自由基引起细胞多种成分的损伤，加速凋亡相关基因的表达，引起细胞凋亡。关基因的表达，引起细胞凋亡。
