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1、第第13章章 重氮化反应重氮化反应 13.1 概述概述13.1.1 重氮化反应定义重氮化反应定义 含有伯氨基化合物与亚硝酸作用生成重氮盐的反应称为重氮化反应。RNH2NaNO22HLRN2LNaLH2O+HL可以是HCl、HBr、HNO3、H2SO4等，工业常采用盐酸。通常，重氮化反应是指芳伯胺发生上述的反应。脂肪族伯胺类与亚硝酸作用生成的重氮盐极不稳定，易分解放出氮气，形成碳正离子，发生亲核取代反应，生成伯醇，还可发生重排和加成副反应生成仲醇、卤代烷和烯烃化合物。由于产品很复杂，在有机合成中脂肪族重氮化反应实际意义在有机合成中脂肪族重氮化反应实际意义不大不大，没有实用的价值。13.1.2 重
2、氮化合物、偶氮化合物和重氮盐的结构与重氮化合物、偶氮化合物和重氮盐的结构与性质性质 NN+重氮和偶氮化合物分子内都含有偶氮基官能团-N=N-；如果该官能团两端均与烃基相连，则称为偶氮化合物偶氮化合物；只有一端与碳原子相连，而另一端不与C原子相连则称为重氮化合物重氮化合物。重氮化合物兼有酸和碱的特性，它既可以与酸生成盐，又可以与碱生成盐。在水介质中，重氮盐的结构转变如下图所示：其中亚硝酸和亚硝胺盐比较稳定，而重氮盐、重氮酸和重氮酸盐则比较活泼，所以重氮盐的反应一般是在强酸性到弱碱性介质中进行的。重氮盐可发生两类反应：一类是重氮基转化为偶氮基（偶合）或肼基（还原），非脱落氮原子的反应；另一类是重氮
3、基被其他取代基所置换，同时脱落两个氮原子放出氮气的反应。重氮盐性质活泼，本身价值不高，但通过上述两类重氮盐的反应，可制得一系列重要的有机中间体。13.1.3 重氮化反应的用途重氮化反应的用途 由重氮化反应制备的重氮化合物通过偶合反应可合成一系列偶氮染料，同时重氮化合物通过重氮基的转化反应可以制备许多重要中间体，在精细有机合成中被广泛应用，因此重氮化反应的应用十分广泛。Ar-N2+X-+Ar-NH2 Ar-N=N-Ar-NH2Ar-N2+X-+Ar-OH Ar-N=N-Ar-OH偶合偶合偶合偶合Ar-N2+X-Ar-NHNH2NaSO3,NaHSO3还原还原 ArN2X-ArY Y=F,Cl,B
4、r,I,CN,OH,H等等重氮基转化重氮基转化制备偶氮染料制备偶氮染料例如：对氨基苯磺酸重氮化后得到的重氮盐与2萘酚6磺酸钠偶合，得到食用色素6。NH2HO3SHO3SN2Cl-+NaNO2/ClHHO3SHO3SN2Cl-+NaO3SOHNNOHSO3Na食用色素6制备中间体制备中间体例如：重氮盐还原制备苯肼中间体。NH2NaNO2ClH低温Cl-1.(NH4)2SO3NH4HSO32.OH2H+NHNH2N+2NaNO2ClH低温NH2CH3N2Cl-+CH3Cu2Cl2ClHCH3Cl75%又如：重氮盐置换得对氯甲苯中间体。若用甲苯直接氯化，产物为邻氯甲苯（沸点159）和对氯甲苯（沸点1
5、60）的混合物。二者物理性质相近，很难分离。13.2.1 重氮化反应的一般条件重氮化反应的一般条件 芳伯胺的重氮化是亲电反应，反应进行的难易与多种因素有关。当芳伯胺的芳环上连有供电子基团时，芳伯胺碱性增强，反应速度加快；当芳伯胺的芳环上连有吸电子基团时，芳伯胺碱性减弱，反应速度变慢。（1）芳胺的影响13.2 重氮化反应重氮化反应 使用不同性质的无机酸时，在重氮化反应中向芳胺进攻使用不同性质的无机酸时，在重氮化反应中向芳胺进攻的亲电质点也不同。的亲电质点也不同。（2）无机酸性质和浓度的影响a.在稀盐酸中进行重氮化时，主要活泼质点是亚硝酰氯（ON-Cl）：NaNO2+HCl ON-OH+NaClO
6、N-OH+HCl ON-Cl+H2Ob.在稀硫酸中进行重氮化时，主要活泼质点是亚硝酸酐（ON-NO2）：2ON-OH ON-ON2+H2Oc.在稀盐酸中进行重氮化时，如果加少量NaBr或KBr，则主要活泼质点是亚硝酰溴（ON-Br）：NaBr+HCl NaCl+HBr ON-OH+HBr ON-Br+H2Od.在浓硫酸中进行重氮化时，则主要活泼质点是亚硝基正离子（ON+）：ON-OH+H2SO4 ON+2HSO4-+H3O+上述各种活泼质点的活泼性次序是：ON+ON-BrON-ClON-ON2ON-OH无机酸浓H2SO4HBrHCl稀H2SO4亲电质点NO+NOBrNOClN2O3活性大 小重
7、氮化反应历程是N-亚硝化-脱水反应，可简要表示如下：无机酸的作用与用量无机酸的作用与用量酸的作用 溶解芳胺：ArNH2+HCl ArNH3+Cl-产生HNO2：HCl+NaNO2 HNO2+NaCl 维持反应介质强酸性酸要过量理论量：n(HX):n(ArNH2)=2:1实际比：n(HX):n(ArNH2)=2.54:1ArNH2 2HX NaNO2ArN2+X-NaX2H2O HX增加：重氮化质点浓度增加，ArNH2降低；HX降低：ArNH2增加，重氮化质点浓度降低。亚硝酸钠的用量必须严格控制，只稍微超过理论量。在重氮化反应中，如果亚硝酸不能自始至终保持过量或是加入亚硝酸钠溶液的速度过慢，也能
8、导致生成的重氮盐与没有反应的芳胺生成重氮氨基化合物或氨基偶氮化合物等副产物。一般亚硝酸钠的加料进度取决于重氮化反应速度的快慢，主要目的是保证整个反应过程自始至终不缺少亚硝酸钠，以防止产生重氮氨基物的黄色沉淀，加料速度不能太快，防止产生“黄烟”，即NO2。（3）亚硝酸钠用量的影响3HNO2 NO2+2NO+H2O2NO+O2 2NO2 重氮化反应是典型的放热反应，要及时移除反应热。重氮化反应一般在0-10进行，如果温度太高，不仅亚硝酸容易分解，也会加速重氮化合物的分解。（4）温度的影响ArNOHNArN2OHHNO2 H2O+NO13.2.2 重氮化方法重氮化方法（1）直接法 本法适用于碱性较强
9、的芳胺适用于碱性较强的芳胺，即为含有给电子基团的芳胺，例如苯胺、联苯胺以及带有CH3、OCH3等基团的芳胺衍生物，这些胺类可与无机酸生成易溶于水，但难以水解的稳定铵盐。将计算量（或稍过量）的亚硝酸钠水溶液在冷却搅拌下，先快后慢的滴加到芳胺的稀酸水溶液中，进行重氮化，直到亚硝酸钠稍微过量为止。此法亦称正加法，应用最为普遍。反应温度一般在0-10进行。盐酸用量一般为芳伯胺的3-4mol为宜。水的用量一般应控制在到反应结束时，反应液总体积为胺量的10-12倍。应控制亚硝酸钠的加料速度，以确保反应正常进行。（2）连续操作法本法适用于碱性较强芳伯胺的重氮化适用于碱性较强芳伯胺的重氮化，此类芳胺包括邻位、
10、间位和对位硝基苯胺，硝基甲苯胺，2,5-二氯苯胺等。由于反应过程的连续性，可较大地提高重氮化反应的温度以增加反应速率。重氮化反应一般在低温下进行，目的是为避免生成的重氮盐发生分解和破坏。连续操作可以利用反应产生的热量提高温度，加快反应速度，缩短反应时间，适合于大规模生产。例如，由苯胺制备苯肼就是采用连续重氮化法，重氮化温度可提高到50-60。（3）倒加料法 本法适用于一些两性化合物适用于一些两性化合物，即含SO3H、COOH等吸电子基团的芳伯胺，如对氨基苯磺酸和对氨基苯甲酸等，还适用于一些易于偶合的芳伯胺重氮化还适用于一些易于偶合的芳伯胺重氮化。此类胺盐在酸液中生成两性离子的内盐沉淀，故不溶于
11、酸中，因而很难重氮化。将这类化合物先与碱作用制成钠盐以增加溶解度，并溶于水中，再加入需要量的NaNO2，然后将此混合液加入到预先经冷却的稀酸中进行重氮化。（4）浓酸法本法适用于碱性很弱的芳伯胺适用于碱性很弱的芳伯胺，如二硝基苯胺、2-氰基-4-硝基苯胺、l-氨基蒽醌及1,5-二氨基蒽醌或某些杂环化合物(如苯并噻唑衍生物)等。因其碱性弱，在稀酸中几乎完全以游离胺存在，不溶于稀酸，反应难以进行。为此常在浓硫酸中进行重氮化。该重氮化方法是借助于最强的重氮化活泼质点（NO+），才使电子云密度显著降低的芳伯胺氮原子能够进行反应。将该类芳伯胺溶解在浓硫酸中，加入亚硝酸钠液或亚硝酸钠固体，在浓硫酸中的溶液中
12、进行重氮化。由于亚硝酰硫酸放出亚硝酰正离子（NO+）较慢，可加入冰醋酸或磷酸以加快亚硝酰正离子的释放而使反应加速。如：2-氨基-1,3-二硝基苯酚，其重氮化是先将其溶于苛性钠水溶液中，然后加盐酸经过颗粒形式析出，再加亚硝酸钠进行重氮化。（5）亚硝酸酯法 此类芳胺有邻位、对位氨基苯酚及其硝基、氯基衍生物。它们都可以采用通常的重氮化方法，但该类中的某些芳胺在无机酸中易被亚硝酸氧化成酮亚胺型化合物。本法是将芳伯胺盐溶于醇、冰醋酸或其他有机溶剂（如DMF、丙酮等）中，用亚硝酸酯进行重氮化。常用的亚硝酸酯有亚硝酸戊酯、亚硝酸丁酯等。此法制成的重氮盐，可在反应结束后加入大量乙醚，使其从有机溶剂中析出，再用
13、水溶解，可得到纯度很高的重氮盐。13.2.3 重氮化的设备及安全生产重氮化的设备及安全生产重氮化一般采用间歇操作，选择釜式反应器。反应器不宜直接使用金属材料。大型重氮反应器通常为内衬耐酸砖的钢槽或直接选用塑料制反应器。小型重氮设备通常为钢制加内衬。用稀硫酸重氮化时，可用搪铅设备，其原因是铅与硫酸可形成硫酸铅保护模；若用浓硫酸，可用钢制反应器；若用盐酸，因其对金属腐蚀性较强，一般用搪玻璃设备。间歇操作的优点是操作简单，可以直接加冰冷却，更换产品灵活。连续重氮化反应器可以用串联反应器组或槽式-管式串联法。其优点是反应物停留时间短，可在10-30进行重氮化，也适合悬浮液的重氮化。生产设备 重氮盐性质
14、活泼易爆炸，在进行重氮化反应时，要注意设备及附近环境的清洗，防止设备、器皿、工作环境等处残留的重氮盐干燥后发生爆炸事故。重氮化反应中的酸有较强腐蚀性，特别是浓硫酸。应严格按工艺规程操作，避免灼伤、腐蚀等严重生产事故。重氮化反应中，过量亚硝酸钠会使反应系统逸出NO、Cl2等有毒有害的刺激性气体。参加反应的芳伯胺亦具有毒性，特别是活泼的芳伯胺，毒性更强。所以反应设备应密闭，要求设备、环境、通风要有保证，以保障生产和环境的安全。特别需要注意的是，通风管道中若残留干燥的胺，遇氮的氧化物也能重氮化并自动发热而自燃，因此要经常清理、冲刷通风管道。安全生产13.3.1 放氮反应放氮反应 放氮反应就是重氮盐中
15、的重氮基N=NX被OH、H、X、CN等原子或原子团取代，同时放出氮气的反应。将重氮盐在酸性水溶液加热，即会发生水解，放出氮气，同时生成酚。反应可按下式发生：（1）被羟基置换 13.3 重氮化合物的反应重氮化合物的反应 该反应历程是亲核反应，就是水对重氮盐的芳正离子的亲核进攻，所以，为了避免氯离子和芳正离子的反应生成氯化副产物，采用的重氮盐以硫酸盐为好。为了避免生成的酚类负离子与芳正离子反应生成二芳基醚等副产物，或者将生成的可挥发性酚立即用水蒸气蒸馏，或者向反应液中加入氯苯等惰性有机溶剂，使生成的酚立即转入到有机相中，避免接触。为了避免生成的酚与重氮盐发生偶合反应生成羟基偶氮染料，转化反应最好在
16、强酸性溶液（40-50%）中进行，通常是将冷的重氮盐水溶液滴加到沸腾的稀硫酸中，使重氮盐迅速水解。用水解方法制得的重要苯酚类有：用水解方法制得的重要苯酚类有：将重氮盐水溶液用适当的还原剂还原，可使其失去重氮基，被还原成氢原子，该反应可用于制备许多芳香族取代衍生物。当用一般取代反应不能将取代基引入目的位置时，可用此胺。这类反应所用的还原剂有乙醇、丙醇、次磷酸、甲醛、亚锡酸钠、葡萄糖等，最常用的是乙醇和次磷酸，而所用的酸最好是硫酸，而不宜使用盐酸。（2）被氢原子取代将乙醇和重氮盐水溶液加热，重氮盐被还原成芳烃，但是如果用干燥的重氮盐和乙醇加热，则烷基取代了重氮基，成为酚醚：（3）被烷氧基取代 重氮盐仍以硫酸盐为好，可以避免卤化物产生。水要尽量少，甚至可以用干燥重氦盐和无水乙醇反应。所用的醇可以是乙醇，也可以是甲醇、异戊醇、苯酚等，它们与重氮盐反应分别得乙氧基、甲氧基、异戊氧基和苯氧基化合物。例如，邻胺基苯甲酸重氮盐与甲醇加热，制得邻甲氧基苯甲酸：由芳胺重氮化的重氮基置换成卤基，对制备一些不能采用卤化法，或卤化后所得异构体难以分离的卤化物很有价值。重氮基置换成不同的卤基，所采用的方法各不相同
