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1、1第十六章第十六章降血糖药物和骨质疏松治疗药物降血糖药物和骨质疏松治疗药物Hypoglycemic Drugs and Drugs Used to Treat Osteoporosis 2 内内 容容 第一节第一节 降血糖药物降血糖药物 一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂 三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂 第二节第二节 骨质疏松治疗药物骨质疏松治疗药物 一、激素及相关药物一、激素及相关药物 二、双膦酸类药物二、双膦酸类药物 3第一节第一节 降血糖药物降血糖药物（Hypoglycemic DrugsHypoglycemic Drugs）糖尿病糖尿病
2、（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，出现多尿、多饮、临床上以高血糖为主要特点，出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即多食、消瘦等表现，即“三多一少三多一少”症状。症状。4胰胰岛岛素素依依赖赖型型（型型）非非胰胰岛岛素素依依
3、赖赖型型（型型,占占9 90 0%）糖糖尿尿病病胰岛素及其类似物胰岛素及其类似物胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂5一、胰岛素及其类似物一、胰岛素及其类似物 胰岛素是胰脏胰岛素是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治细胞分泌的一种肽类激素，是治疗疗型糖尿病的有效药物。型糖尿病的有效药物。Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OHGln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala
4、-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-GluAsn-Val-Phe-HHO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-ArgA链B链 人胰岛素的化学结构由人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。个氨基酸组成。分成两个肽链：分成两个肽链：A链含链含21个氨基酸，个氨基酸，B链含链含30个氨个氨基酸。基酸。人胰岛素化学结构：人胰岛素化学结构：6人胰岛素理化性质人胰岛素理化性质:白色或类白色的结晶粉末，直径通常在白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10m以下以下 与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶 有典型的蛋白质性质有典型的蛋白质性质 mp
5、.233（分解）。比旋度（分解）。比旋度-648（C2，0.03molL NaOH）7 药理作用药理作用:加速葡萄糖的酵解和氧化加速葡萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。促进脂肪合成并抑制其分解。促进脂肪合成并抑制其分解。临床用途临床用途:用于胰岛细胞受损的用于胰岛细胞受损的型糖尿病患者型糖尿病患者 皮下注射皮下注射 胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。中、长效三类。8 我国自行研制人工合成牛胰岛素我国自行研制人工合成牛胰岛素 从从1958年
6、开始，中国科学院上海生物化学研究所、年开始，中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系三中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系三个单位联合，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研个单位联合，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法研究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经过究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经过周密研究，他们确立了合成牛胰岛素的程序。周密研究，他们确立了合成牛胰岛素的程序。合成研究步骤合成研究步骤 第一步，先把天然胰岛素拆成两条链，再把它们第一步，先把天然胰岛素拆成两条链，再把它们重新合成为胰岛素，并于重新合成为胰岛素，并于1959年突破了
7、这一难题。第年突破了这一难题。第二步，在合成了胰岛素的两条链后，用人工合成的二步，在合成了胰岛素的两条链后，用人工合成的B链同天然的链同天然的A链相连接。这种牛胰岛素的半合成在链相连接。这种牛胰岛素的半合成在1964年获得成功。第三步，把经过考验的半合成的年获得成功。第三步，把经过考验的半合成的A链与链与B链相结合。链相结合。在在1965年年9月月17日完成了结晶牛胰岛素的全合成。日完成了结晶牛胰岛素的全合成。经过严格鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性质、经过严格鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性质、结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这项成果获结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这项成果
8、获1982年中国自然科学一等奖。年中国自然科学一等奖。9为什么中国的人工合成牛胰岛素没获得诺贝尔奖为什么中国的人工合成牛胰岛素没获得诺贝尔奖?一、从有机合成的角度上来讲，牛胰岛素是一种由一、从有机合成的角度上来讲，牛胰岛素是一种由58个氨基酸残基组个氨基酸残基组成的多肽。在中国化学家把它人工合成出来之前，美籍化学家已经在成的多肽。在中国化学家把它人工合成出来之前，美籍化学家已经在世界上第一个合成出了一种由世界上第一个合成出了一种由8个残基组成的，具有生物活性的多个残基组成的，具有生物活性的多肽肽 催产素。这项成果，获得了催产素。这项成果，获得了1955年的诺贝尔化学奖，与之相年的诺贝尔化学奖，
9、与之相比，中国科学家在合成牛胰岛素的方法上并没有本质上的突破和创新，比，中国科学家在合成牛胰岛素的方法上并没有本质上的突破和创新，所以这也就从根本上决定了我国的工作是不可能被授予诺贝尔奖的！所以这也就从根本上决定了我国的工作是不可能被授予诺贝尔奖的！反之，另一美国化学家由于发明了多肽的固相合成方法，这在方法学反之，另一美国化学家由于发明了多肽的固相合成方法，这在方法学上是一个重大的突破，所以获得了上是一个重大的突破，所以获得了1984年的诺贝尔化学奖。由此可年的诺贝尔化学奖。由此可见：诺奖最看重的是方法本质上的突破和创新。见：诺奖最看重的是方法本质上的突破和创新。二、从生理学的角度上来讲，牛胰
10、岛素也不是第一个人工合成的具有二、从生理学的角度上来讲，牛胰岛素也不是第一个人工合成的具有生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介于牛胰岛素和催产素分子量生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介于牛胰岛素和催产素分子量大小之间的其它多肽也已被合成出来；在它之后，分子量更大的多肽大小之间的其它多肽也已被合成出来；在它之后，分子量更大的多肽也陆续被人工合成出来了。最小的多肽催产素已被授予了诺奖，也陆续被人工合成出来了。最小的多肽催产素已被授予了诺奖，“最最大大”的纪录还在被不断地刷新，所以居中的牛胰岛素也就不可能得到的纪录还在被不断地刷新，所以居中的牛胰岛素也就不可能得到诺奖了。否则，在物理领域里，每一次
11、人工合成新的元素都可获诺贝诺奖了。否则，在物理领域里，每一次人工合成新的元素都可获诺贝尔物理奖。尔物理奖。被授予诺贝尔奖的是那些在方法上有本质性的突破和创新，并且被授予诺贝尔奖的是那些在方法上有本质性的突破和创新，并且能够在重大领域里产生深远影响的研究成果。能够在重大领域里产生深远影响的研究成果。10 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂(Promoter to Insulin Secretion)胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈：瑞格列奈
12、第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲第二代：格列本脲第二代：格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪第三代：格列美脲第三代：格列美脲 111.磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 发现：SNHH2NOOSNNCH3CH3H2NSNHO ONHCH3O 磺胺异丙噻哒唑氨磺丁脲磺胺异丙噻哒唑氨磺丁脲磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于临床的磺酰氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓毒性大被停用。脲类降血糖药，副作用多、对骨髓毒性大被停用。自上世纪自上世纪50年代起，已开发三代口服磺酰脲
13、类降糖药。年代起，已开发三代口服磺酰脲类降糖药。12第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：第一代的磺酰脲类降糖药结构特点：n磺酰基上磺酰基上R为单取代苯；为单取代苯；n脲基上脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环，为脂肪链时碳原子为脂肪链、脂环或杂环，为脂肪链时碳原子数数36，降血糖活性显著。，降血糖活性显著。RSNHNHR1OOO R-R-H3C-C4H9Cl-C3H7甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 13 4-甲基-N-(丁氨基 羰基)苯磺酰胺N-(butylamino)carbonyl-4-methylbenzenesulfonamideSOONHNHO甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲（Tolbutamid
14、e）14 甲苯磺丁脲理化性质：甲苯磺丁脲理化性质：含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀。此性质可被用。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴定。于甲苯磺丁脲的鉴定。SO ONHNHONaOHSO ONNHONaH2O15 甲苯磺丁脲临床用途及体内代谢：甲苯磺丁脲临床用途及体内代谢：降糖作用较弱，用于轻中度降糖作用较弱，用于轻中度型糖尿病，但安全，型糖尿病，但安全，尤其适合老年糖尿病人。尤其适合老年糖尿病人。
15、体内代谢：体内代谢：H3CSNHO ONHR1OHOH2CSNHO ONHR1OactiveHOOCSNHO ONHR1OinactiveOO16甲苯磺丁脲化学合成：甲苯磺丁脲化学合成：HOHClClNH3C2H5OH,H2NH2SO4CH3C6H5,H2N1/2H2SO4H3CSO2NHCONH2SOONHNHO对甲苯磺酰脲17第二代的磺酰脲类降糖药结构特点：第二代的磺酰脲类降糖药结构特点：n比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂；比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂；n磺酰基上磺酰基上R R为酰胺乙基苯单取代苯；为酰胺乙基苯单取代苯；n脲基上脲基上R1R1为环己基侧链；为环己基侧链；n吸收迅速，作用强，
16、长效，毒性低。吸收迅速，作用强，长效，毒性低。RSNHNHR1OOO R-R-格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪NNH3CNHONHOOCH3Cl18格列吡嗪格列吡嗪(Glipizide)NNH3CNHOSNHNHOOO5-甲基甲基-N-2-4-环己氨基环己氨基羰基羰基氨基氨基磺酰基磺酰基苯基苯基乙基乙基-吡嗪甲酰胺吡嗪甲酰胺N-2-4-(Cyclohexylamino)carbonylaminosulfonylphenylethyl-5-methyl pyrazinecarboxamide 理化性质：为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎理化性质：为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎无味；无味；mp.203206。不溶于水，略溶于乙醚和氯。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。仿。19格列吡嗪格列吡嗪体内代谢：体内代谢：本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂解，代谢产物均无活性。解，代谢产物均无活性。NNH3CNHOSNHNHOOONNH3CNHOSNHNHOOOOHNNH3CNHOSNHNHOOOOHH3CNHOSNHNHOOO+20格列吡嗪的格列吡嗪
