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1、2022乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（全文）2020年全球最新癌症负担数据显示,全球乳腺癌新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤，死亡人数亦居全球女性恶性W瘤死亡人数首位。目前，早期乳腺癌的诊治决策已较规范，但也存在部分低风险患者治疗过度以及高风险患者治疗不足现象，而且晚期乳腺癌患者的治疗现状整体仍不乐观。乳腺癌是一种分子水平异质性很高的恶性肿瘤，病理分型结合分子标志物是常规的诊断方式。分子分型可助力乳腺癌的分类分层精准治疗，目前基因变异检测（如BRCA和PIK3CA基因突变等）已成为乳腺癌靶向治疗的伴随诊断。未来随着二代测序技术（nextgenerationseq
2、uencing,NGS）的普及和检测费用的降低，个体化治疗方案将有望成为现实。为了进一步完善基于标志物指导的乳腺癌精准治疗规范，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组织临床、病理、分子检测等领域专家，综合国内外乳腺癌临床应用共识和指南、重要文献及临床实践编写本共识。OL乳腺癌精准治疗临床应用标志物LlTNM分期TNM分期参照乳腺癌分期系统AJCC第八版，包括解剖学分期和临床预后分期，其根本意义在于不断完善与预后相关的肿瘤资料。临床预后TNM分期系统是在传统解剖学TNM分期以外增加生物学资料作为预后评价依据,为制定临床治疗决策提供科学依据。1.2临床分型1.2.1 基于ER.PR.H
3、ER2及Ki67的临床分型乳腺癌的临床分子分型根据雌激素受体（estrogenreceptor,ER孕激素受体（progesternreceptor,PR人类表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2取增殖指数Ki67表达状态将乳腺癌分为5类，即LUminalA型、LUminnlB型（HER2阴性ILUminalB型（HER2阳性）HER2阳性、三阴性.美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）于2010年6月发布了ER/PR免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）检测指南，2020年对其进行更新,并
4、明确指出乳腺癌标本的肿瘤细胞核ER免疫反应染色比例10%,定义为阳性；介于1%9%,定义为弱阳性；1%,定义为阴性，同时建议ER阳性或弱阳性应注释染色百分比和强度。PR检测也适用该判读标准。ER阳性状态是连续变量，其中ER阳性率1%的患者可能从内分泌治疗中获益。但是，关于ER弱阳性乳腺癌患者，内分泌治疗的总体受益数据仍有限。在ER阳性患者中，相较于PR阴性患者，PR阳性患者从内分泌治疗中获益更显著。HER2检测目前参考乳腺癌HER2检测指南（2019版）以及人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版），主要方法有通过IHC检测HER2蛋白水平和应用荧光原位杂交（fluores
5、cenceinsituhybridization,FISH)或显色原位杂交(Chromogenicinsituhybridization)法检测HER2的基因扩增水平，其中检测结果确定为HER2+的患者需行抗HER2治疗。以T-DXd为代表的新一代抗HER2抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)显著改善了HER2低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期(progression-freesurvival,PFS师总生存期(overallSUrViVaIQSI因此,中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022首次将HER2IHC为(+)或(+)且FISH阴性定义
6、为HER2低表达，并用于指导新一代抗HER2ADC药物的应用。Ki67免疫组化法是目前乳腺癌检测细胞增殖最常用的方法,主要用于预测患者预后、化疗或内分泌治疗疗效，以及作为新辅助治疗(尤其是新辅助内分泌治疗)前、中、后的疗效监测动态指标。Ki67作为持续性变化生物标志物，如何选择其阈值至关重要，但目前尚无统一标准。国际乳腺癌Ki67工作组建议将免疫组化Ki675%归类为低表达，Ki6730%为高表达。当Ki67表达在6%29%范围时一致性较差,需要结合其他因素综合评估预后。1.2.2 PAM50分子分型PAM50分子分型是通过检测乳腺肿瘤组织中55个基因的表达，再根据基因的表达水平对乳腺癌进行分
7、子分型，然后根据分子亚型分布及增殖指数并通过统计权重计算出远处转移的风险指数(ROR,0-1001该分子分型将乳腺癌分为管腔A(LuminalA)型、管腔B(LuminalB)型、HER2富集(HER2-enriched)型和基底细胞（Basal-Iike）型4个亚型。PAM50可揭示传统分子分型中的ER和HER2异质性问题。有研究显示，ER弱阳性中有62%为基底样型,27%为HER2富集型；HER2低表达人群中有44.7%为HER2富集型，11.4%为基底样型,19.5%为LuminalA型,15.5%为LuminalB型。但因为PAM50分子分型需要使用芯片技术价格昂贵以及未在国内授权等原
8、因，目前在国内临床实践中应用较少。1.2.3 复旦四分型复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队基于对465例我国三阴性乳腺癌患者的多组学分析而在国际上首次提出将三阴性乳腺癌分为复旦四分型：免疫调节型（IMX腔面雄激素受体型（LAR基底样免疫抑制型（BLIS间质型（MESl为了进一步简化复旦四分型，使之更便于临床推广，该团队使用4个免疫组化指标（AR、CD8、FoXCLDCLKl）对三阴性乳腺癌进一步分型，该分型与基因四分型具有较高吻合度。该团队研究还发现复旦四分型中每种亚型的驱动基因靶点不同，进一步开展的FUTURE临床研究发现三阴性乳腺癌经复旦四分型而分类治疗的疗效优于传统治疗，尤其是IM型体现
9、更为明显。因此，复旦四分型有望成为我国三阴性乳腺癌精准分类的新标准。上下滑动查看更多专家共识：建议采用标准流程检测乳腺原发灶和转移灶ER、PR、HER2及Ki67,根据临床分型进行预后判断和指导分类治疗，并将生物学标志物纳入TNM分期系统中，以进一步提高分期系统的精确性。新的复旦四分型用于指导精准分类治疗有待更大样本的基于我国人群的临床试验验证。13循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA循环肿瘤细胞(circulatingtumorcells,CTC)是指从肿瘤病灶(原发灶或转移灶)脱落并进入外周血液循环的肿瘤细胞。CTC检测是一种非侵入性的液体活检技术，具有无创动态、可实时检测等优势，因此其可替代或补
10、充组织样本进行病理诊断、预后评估、分型分析等，动态监测CTC还可用于疾病进展或疗效评估,可以说CTC检测是辅助指导乳腺癌患者个体化治疗的一大利器目前有多种方法可用于富集和检测CTC,其中获美国食品药品管理局(FDA)批准的方法有CeIISearch法。该法利用阳性磁珠富集+免疫荧光染色法进行分析，但是因存在灵敏度不足、操作步骤复杂等问题而局限了其在临床上的应用。基于同样技术原理但是灵敏度更高、操作更简便的如tumorfisher纳米技术和微流控技术等正在逐步取代原有的技术。CTC是一个经历上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)的高度异质性群体，
11、但并非所有的CTC都具有远处定植转移潜能。因此，鉴定、捕获高转移定植潜能的CTC细胞尤为重要，其对临床复发转移的预测具有更高效力。未来的临床模式也可根据EMT表型考虑不同的CTC亚群，以监测治疗耐药性及转移情况。CTC计数对早期和转移性乳腺癌均有良好的预后价值，其中早期乳腺癌CTC计数1个代表有微小残留病灶(minimalresidualdisease,MRD)的存在或提示较差的预后。此外，基于治疗靶标的CTC分型分析有助于提示药物疗效从而指导治疗决策。随着单细胞测序技术的进步，未来可利用CTC从基因组或转录组水平探究乳腺癌发病的分子机制及耐药机制，甚至用于耐药预测并指导靶向药物应用。基于以上
12、证据，AJCC肿瘤分期手册（2010-v7版和2018-v8版新增了以CTC为依据的CM0（i+汾期,这提示了CTC在肿瘤转移和分期中的重要作用。cMO（i+）分期定义为临床未出现转移症状和影像学转移证据的MO期（cMO）患者在外周血中检出CTC或在骨髓、淋巴结中检出肿瘤细胞。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019版）将CTC正式写入指南，进一步促进了CTC技术在我国乳腺癌诊疗中的规范化和精准化。循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA,CtDNA）由肿瘤细物口CTC等凋亡、坏死后释放到血管中的游离DNA片段组成，其检测具有敏感性高、均质性好、实时性高等优点，在肿瘤
13、复发预测、耐药监测及用药指导方面具有重要意义。基于组织的NGS是获得肿瘤基因变异信息的金标准技术,其中CtDNA作为非侵入性方式已成为不可获取组织的晚期乳腺癌基因检测的替代方法。PlasmaMATCH研究显示根据CtDNA特定突变可以指导晚期乳腺癌患者匹配相应的治疗。2020年8月，美国FDA批准首个基于NGS的液体活检伴随诊断产品上市，该产品主要用于泛实体瘤的全面基因组分析。NCCN乳腺癌指南（V2.2022）也推荐CtDNA检测。近年来，利用CtDNA可监测早期乳腺癌中的MRD,从而预判复发风险。*专家共识：建议将CTC纳入cMO（i+）分期,早期乳腺癌患者外周血CTC1个提示预后不良。C
14、tDNA可用于监测早期乳腺癌MRD以评估复发风险，根据CtDNA特定突变可指导无法获取肿瘤组织的晚期乳腺癌患者匹配相应的治疗。1.4 乳腺癌易感基因检测乳腺癌易感基因(breastcancersusceptibilitygene,BRCA泡;括BRCAI和BRCA2,分别位于17号染色体及13号染色体，是常见的抑癌基因。BRCA1/2基因突变会导致同源重组缺陷(homologousrecombinationdeficiency,HRD),从而使基因组具有高度不稳定性,进而显著增加相关肿瘤的患病风险，其中5%10%的乳腺癌患者携带BRCA1/2突变，且BRCA1/2突变乳腺癌存在确诊年龄更轻、恶
15、性程度更高、无病生存期更短、远处转移风险更高、同侧/对侧乳腺癌复发或转移及第二原发肿瘤发生风险更高等特征。BRCA1/2基因检测在相关肿瘤的遗传风险评估、治疗选择、预后判断等方面具有重要意义。BRCAI/2基因序列长，变异遍布2个基因的全长区域，突变分散、形式多样，没有热点突变，检测难度较大，大多采用NGS技术检测。同时，针对BRCA1/2需要加做多重连接探针扩增技术(multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA)以检测大片段缺失。BRCA1/2基因突变分为胚系突变和体细胞突变。BRCA1/2基因胚系突变起源于生殖细胞，可显著增加乳腺癌、
16、卵巢癌以及其他相关肿瘤的发病风险,其中80%的遗传性乳腺癌与BRCA1/2基因胚系突变相关。BRCAl基因突变以高分级、ER-、HER2-和三阴性乳腺癌为主，而BRCA2基因突变多见于ER+/HER2-患者。BRCA1/2基因的体细胞突变仅存在于肿瘤细胞中，为非遗传性突变。乳腺癌患者中，BRCA胚系突变率约为7%,BRCA体细胞突变率约为3%因此，准确解释BRCAl和BRCA2变异对乳腺癌的风险评估和治疗非常重要。BRCA1/2变异及其危险程度解读可参照BRCA12数据解读中国专家共识(2021版)、中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识(2018年版仇但是，目前BRCA1/2变异的可用数据库主要来自高加索人群，由于种族差异较大，可能不适合在我国人群中使用,因此有必要建立基于我国人群的BRCA1/2变异数据库。BRCA突变患者接受保乳术+放疗治疗后的局部复发风险仍较高，生存预后非劣效于全
