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1、第第2222章章 抗菌药物抗菌药物主要内容主要内容基本概念基本概念l抗菌药物的药动学抗菌药物的药动学l作用机制和耐药性作用机制和耐药性l不良反应不良反应l合理应用合理应用l给药方案给药方案 第一节第一节 概述概述一、抗菌药物的发展历史一、抗菌药物的发展历史二、未来挑战二、未来挑战三、三、专用名词专用名词v抗感染药物抗感染药物（anti-infective agent）v抗微生物药物抗微生物药物（antimicrobial agent)v抗生素抗生素（antibiotics)v抗菌药物抗菌药物（antibacterial agent)v化学治疗（化学治疗（chemotherapy）化学治疗化学治
2、疗(chemotherapy,化疗)对对病原微生物、寄生虫及癌细胞病原微生物、寄生虫及癌细胞致疾病的药致疾病的药物治疗。物治疗。化疗药物化疗药物(chemotherapeutic drug)：防治病：防治病原体引起的感染性疾病、寄生虫病和恶性肿原体引起的感染性疾病、寄生虫病和恶性肿瘤的药物。瘤的药物。包括：包括：抗微生物药抗微生物药(antimicrobial drug)抗寄生虫药抗寄生虫药(antiparasitic drug)抗癌药抗癌药(anticancer drug)抗菌药物抗菌药物（antimicrobial agent）能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌能抑制或杀灭病原菌，用于防治细
3、菌感染性疾病的药物。包括抗生素和人感染性疾病的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药物。工合成抗菌药物。抗生素抗生素（antibiotics）是某些微生物产生的具有抑制或杀灭是某些微生物产生的具有抑制或杀灭其他微生物作用的代谢产物。其他微生物作用的代谢产物。第二节 抗菌药物的药动学一、抗菌药物的体内过程一、抗菌药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄二、抗菌药物的体内过程对临床用药的指二、抗菌药物的体内过程对临床用药的指导意义导意义三、细菌药敏试验对临床用药的指导意义三、细菌药敏试验对临床用药的指导意义 最低抑菌浓度最低抑菌浓度(MIC)抗生素后效应抗生素后效应(post antibi
4、otic effect,PAE)指细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素指细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素低于低于MIC或被消除后，细菌生长仍受到持或被消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。通常以时间续抑制的效应。通常以时间(h)表示。表示。评价抗菌药物和确定抗生素剂量和用评价抗菌药物和确定抗生素剂量和用药间隔时间的重要参数。药间隔时间的重要参数。四、药物浓度的监测对临床用药的指导意四、药物浓度的监测对临床用药的指导意义义药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者，如氨基糖苷类和万古霉素类；，如氨基糖苷类和万古霉素类；肾功能减退时易发生毒性反应者，如磺胺甲肾功能减退
5、时易发生毒性反应者，如磺胺甲噁唑、甲氧苄啶等；噁唑、甲氧苄啶等；新生儿使用时易发生严重毒性反应者，如氯新生儿使用时易发生严重毒性反应者，如氯霉素；霉素；某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达到有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒到有效药物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应发生，如测定青霉素在脑脊液中的浓性反应发生，如测定青霉素在脑脊液中的浓度。度。第三节第三节 抗菌药物的抗菌药物的作用机制和耐药性作用机制和耐药性一一、抗菌药物的作用机制、抗菌药物的作用机制 1.抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成。2.影响胞质膜通透性。影响胞质膜通透性。3.影响胞质内生命物质
6、的合成影响胞质内生命物质的合成影响叶酸代谢；影响叶酸代谢；抑制核酸合成抑制核酸合成；抑制蛋白质合成。抑制蛋白质合成。抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 N N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 黏肽合成酶N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽 黏肽黏肽 五肽复合物五肽复合物 脂载体 二糖复合物二糖复合物环丝环丝氨酸氨酸 磷霉素磷霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外影响胞质膜通透性影响胞质膜通透性氨基糖苷类抗菌药氨基糖苷类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗
7、真菌药咪唑类抗真菌药 通过离子吸附作用通过离子吸附作用 与与G G-菌胞质膜磷脂结合菌胞质膜磷脂结合 与真菌胞质膜固醇类物质结合与真菌胞质膜固醇类物质结合 抑制真菌胞质膜麦角固醇合成抑制真菌胞质膜麦角固醇合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 谷氨酸谷氨酸 食物食物 +二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位 (PABA)核酸合成核酸合成磺胺磺胺砜类砜类对氨基水杨酸对氨基水杨酸甲氧苄啶甲氧苄啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶 抑制核酸合成抑制核酸合成 喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制DNA回旋酶
8、回旋酶 复制受阻复制受阻 DNA合成合成 利福平利福平抑制依赖抑制依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶转录受阻转录受阻 mRNA 抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 氨基糖苷类四环素类氯霉素类林可霉素类大环内酯类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程四环素类四环素类 通过与通过与 30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类 通过与通过与 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合 大环内酯类大环内酯类影响蛋白质合影响蛋白质合成成二、细菌耐药性二、细菌耐药性(resistance)细菌与抗菌药物多次接触后，对药物的敏细菌与抗菌药物
9、多次接触后，对药物的敏感性降低甚至消失，致使药物疗效降低或感性降低甚至消失，致使药物疗效降低或无效。分天然耐药和获得耐药。无效。分天然耐药和获得耐药。天然耐药性：青霉素对天然耐药性：青霉素对G肠道杆菌无肠道杆菌无 获得耐药性：金黄色葡萄球菌对青霉素获得耐药性：金黄色葡萄球菌对青霉素耐药耐药 1 1产生灭活酶产生灭活酶（1）水解酶）水解酶 -内酰胺酶内酰胺酶水解青霉素或水解青霉素或头孢菌素的头孢菌素的内酰胺环。内酰胺环。（2）钝化酶钝化酶 催化某些基团结合到抗催化某些基团结合到抗生素的生素的OH、NH2 上上 ，使之失去抗菌，使之失去抗菌活性，如活性，如G杆菌对氨基糖苷类耐药。杆菌对氨基糖苷类耐
10、药。2.2.细菌细胞壁外膜通透性细菌细胞壁外膜通透性 细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的机制通透性当通道的机制通透性耐药。耐药。（1）细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改）细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变变 如如G 杆菌对氨基糖苷类耐药。杆菌对氨基糖苷类耐药。（2）产生新的蛋白质堵塞孔道）产生新的蛋白质堵塞孔道 如细菌对如细菌对四环素耐药。四环素耐药。3.3.靶位改变靶位改变 药物与靶位亲和力药物与靶位亲和力：如：如内酰胺类与内酰胺类与PBPS结合结合靶位结构改变靶位结构改变 a)耐甲氧西林的金葡菌产生耐甲氧西林的金葡菌产生PBPS （MRSA）；）
11、；b)链霉素：链霉素：P10蛋白改变；蛋白改变；c)利福平：利福平：RNA多聚酶多聚酶亚基的改变亚基的改变。4.4.细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变 代谢拮抗物代谢拮抗物：如对磺胺类耐药的细菌产生：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的大量的PABA。5.5.主动外排。主动外排。耐药性产生的原因：耐药性产生的原因：（1）滥用）滥用 （2）局部用）局部用（3）剂量不足）剂量不足 （4）单独用）单独用（5）长期应用）长期应用重要致病菌的主要耐药机制重要致病菌的主要耐药机制耐药金黄色葡萄球菌耐药金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌产酶株，因产生金黄色葡萄球菌产酶株，因产生-内酰胺酶使青内酰胺酶使青霉素水解失活
12、，但对苯唑西林仍敏感；霉素水解失活，但对苯唑西林仍敏感；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，由于细菌产生一甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，由于细菌产生一种新的青霉素结合蛋白种新的青霉素结合蛋白PBP2，而与，而与-内酰胺类内酰胺类抗生素的亲和力降低，对所有抗生素的亲和力降低，对所有-内酰胺类均耐药内酰胺类均耐药，但对万古霉素敏感；，但对万古霉素敏感；耐受性菌株，因菌株缺乏自溶酶而引起。耐受性菌株，因菌株缺乏自溶酶而引起。细菌耐药性的防治措施细菌耐药性的防治措施 1.合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物应用抗菌药要有严格指征；应用抗菌药要有严格指征；足量用药、疗程要适当；足量用药、疗程要适当；治疗慢性病要联合用
13、药；治疗慢性病要联合用药；不要局部用药。不要局部用药。2.防止医院中耐药菌的交叉感染。防止医院中耐药菌的交叉感染。3.加强药政管理。加强药政管理。第三节第三节 抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 一一、毒性反应、毒性反应（一）肾（一）肾（二）肝（二）肝（三）血液系统（三）血液系统（四）神经精神系统（四）神经精神系统（五）胃肠道（五）胃肠道（六）其他（六）其他 二二、变态反应、变态反应 三三、二重感染、二重感染 1.口腔感染口腔感染 有白色念珠菌引起的鹅口疮。有白色念珠菌引起的鹅口疮。2.白色念珠菌肠炎。白色念珠菌肠炎。3.伪膜性肠炎。伪膜性肠炎。4.肺炎。肺炎。5.败血症。败血症。第四节第四
14、节 抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 1.根据病原学检查结果，严格掌握适应证。根据病原学检查结果，严格掌握适应证。2.熟悉药物的抗菌谱、药动学特点、适应证熟悉药物的抗菌谱、药动学特点、适应证和不良反应。和不良反应。3.按照患者的生理、病理及免疫状态而合理按照患者的生理、病理及免疫状态而合理用药。用药。第四节第四节 抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用4.抗菌药物在以下情况应严加控制或尽量避免抗菌药物在以下情况应严加控制或尽量避免:外科手术后的预防用药；外科手术后的预防用药；皮肤和黏膜的局部用药；皮肤和黏膜的局部用药；病毒感染和原因不明的发热者；病毒感染和原因不明的发热者；联合使用抗生素须有
15、明确的指征。联合使用抗生素须有明确的指征。5.给药方案、剂量和疗程要合理。给药方案、剂量和疗程要合理。6.综合治疗在抗感染治疗中的重要性。综合治疗在抗感染治疗中的重要性。常用抗菌药物的合理应用常用抗菌药物的合理应用 青霉素青霉素G 仍是许多感染（如感染性心内膜炎、流行性脑仍是许多感染（如感染性心内膜炎、流行性脑脊髓膜炎、肺炎球菌、脊髓膜炎、肺炎球菌、-溶血链球菌、梅毒、溶血链球菌、梅毒、钩端螺旋体病、炭疽、气性坏疽等感染）的首钩端螺旋体病、炭疽、气性坏疽等感染）的首选药物；选药物；如致病菌敏感，青霉素的抗菌活性超过其他大如致病菌敏感，青霉素的抗菌活性超过其他大多数多数-内酰胺类。内酰胺类。常用
16、抗菌药物的合理应用常用抗菌药物的合理应用 头孢菌素头孢菌素除某些口服制剂外，一般不做首除某些口服制剂外，一般不做首选药物，仅用于某些耐药菌引起的严重感选药物，仅用于某些耐药菌引起的严重感染首选药物。染首选药物。氨基糖苷类氨基糖苷类由于具耳、肾毒性，仅用于严由于具耳、肾毒性，仅用于严重的革兰阴性杆菌感染和感染性心内膜炎重的革兰阴性杆菌感染和感染性心内膜炎等，通常与等，通常与-内酰胺类合用。内酰胺类合用。大环内酯类大环内酯类仅用于轻、中度皮肤组织感染、支仅用于轻、中度皮肤组织感染、支原体感染、衣原体感染、呼吸道感染等，大剂原体感染、衣原体感染、呼吸道感染等，大剂量对军团菌感染有效。量对军团菌感染有效。四环素和氯霉素四环素和氯霉素由于耐药菌逐年增长及新的抗由于耐药菌逐年增长及新的抗菌药物的出现，适用范围明显缩小。氯霉素仅菌药物的出现，适用范围明显缩小。氯霉素仅用于对其他抗生素无效的沙门菌属感染，厌氧用于对其他抗生素无效的沙门菌属感染，厌氧菌感染和立克次体病。菌感染和立克次体病。氟喹诺酮或磺胺类的复方氟喹诺酮或磺胺类的复方SMZ 尿路感染、肠尿路感染、肠道感染宜首选，儿童应避免使用氟喹诺酮类。
