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1、2022小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用研究进展(全文)摘要目前以阿尔茨海默病(AD)主要病理特点-淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白异常聚集为靶点研发的多种药物，疗效都不理想。随着对AD病理机制的研究进展，小胶质细胞及其相关表达基因TREM2、CD33、ABCA7和与其相关的信号传导通路在AD病理机制中的作用越来越被重视,基于小胶质细胞及其相关表达基因的AD生物学标志物和治疗靶点的研究也明显增多。文中将对小胶质细胞的病理生理、小胶质细胞在AD中的作用机制和小胶质细胞相关的生物学标志物、AD药物治疗进行简要综述。阿尔茨海默病(AIzheimer1Sdisease,AD)是一种以进行性认知功能障碍为
2、主要表现的最常见中枢神经系统退行性疾病，临床好发于60岁以上中老年人。目前,中国大约有983万AD患者10随着全球人口老龄化的不断发展，AD的患病人数将不断攀升。预计到2050年,由该病产生的年全球经济总负担将高达9.12万亿美元2o神经元外淀粉样蛋白聚集形成-淀粉样蛋白(-amyloid,A)斑块、神经元内tau蛋白磷酸化异常聚集形成神经原纤维缠结、神经炎症、以进行性脑神经元/突触丢失和脑萎缩为特征的神经变性、葡萄糖代谢障碍等为AD的常见病理表现30目前,AD的治疗方法主要基于A级联假说、tau蛋白异常聚集，但仍无法有效阻止或延缓AD的疾病进程，因此找到AD有效的治疗靶点仍迫在眉睫。近年来全
3、基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)及测序技术的发展使神经炎症和小胶质细胞(microglia)在AD中的作用得到重视,文中就小胶质细胞的病理生理、小胶质细胞在AD中的作用机制、生物标志物研究和与小胶质细胞相关的AD的药物治疗进展进行综述。一、小胶质细胞生理小胶质细胞是CNS的巨噬细胞，分布于整个CNS实质中，约占胶质细胞总数的10%o中枢神经系统中其他神经胶质细胞都由神经外胚层发育而来，而小胶质细胞却是由外周的造血组织分化而成，它们在胚胎发育早期迁移到中枢神经系统的神经管,进一步特化成为小胶质细胞4因此，早期小胶质细胞的起源及迁移过程对于小胶质细
4、胞群体的建立乃至神经发育和神经系统稳态有着至关重要的意义，使其可以作为一种非侵入性的细胞治疗手段，将基因通过小胶质细胞传递到神经系统5L稳态情况下，小胶质细胞表现为分支形态，胞体静止，分支细长且高度动态，与周围神经元、血管和星形胶质细胞不断产生短暂接触，监视周围环境，并对异常神经元放电产生神经保护作用。受到刺激后，小胶质细胞形态会发生快速变化，表现为肥厚样或变形虫样。转录组学分析显示：当小胶质细胞受到炎性刺激时会产生增强反应，肥厚样小胶质细胞会表达与神经元成熟、突触传递和抗原呈递相关的基因；而变形虫样小胶质细胞则表达与细胞周期进展、迁移和吞噬相关的基因60此外小胶质细胞形态还可以表现为衰老杆状
5、等多种形态7o单细胞RNA测序技术的发展使得人们对小胶质细胞的认识不断加深。2017年，Keren-Shaul等8在5FAD转基因小鼠模型中发现了一种疾病相关小胶质细胞（diseaseassociatedmicroglia,DAM敲除5FAD小鼠的TREM2基因发现DAM经过两阶段形成：首先稳态小胶质细胞以不依赖髓系细胞触发受体（triggeringreceptorexpressedonmyeloidcellsJREM）的方式过渡到中间阶段，该阶段C3crl和P2ryl2P2ryl3基因表达下调，TYROBPs载脂蛋白E（ApoE）基因表达上调；然后以TREM依赖的方式激活到第二阶段，上调吞噬
6、和脂质代谢相关基因的表达（如Cst7和LPlDAM位于A斑块附近，高表达脂代谢和吞噬相关基因,可以吞噬Ap,在AD早期起神经保护作用。二、小胶质细胞相关的AD病理AD根据年龄可以分为早发性AD（early-onsetADzEOAD,发病年龄65岁早发性AD已确定与A前体蛋白（Aprecursorprotein,APP早老素-1和早老素-2基因突变相关。而占AD大部分的LOAD的最大风险因素是年龄,从65岁到85岁，AD的患病率可以从3%升至32%90但基因在LOAD中也发挥着重要作用,研究发现LOAD患者中携带ApoE4等位基因的几率明显高于正常人（分别为46.2%和13.2%）,每增加1个A
7、poE4等位基因可以使AD风险增加3倍100星形胶质细胞生成的ApoE4可显著增强炎性反应、参与调节AB的生成、影响星形胶质细胞和神经元对A的清除、导致tau蛋白异常磷酸化，通过上述一系列反应，最终导致神经功能减低、丧失，直至神经元被破坏ILI2o（-）小胶质细胞相关的AD风险基因GWAS已确定出近30个AD的风险基因13,其中TREM2xCD33、CRLABCA7（ATPbindingcassettetransporterA7PTK2BsMS4A和SHIPI等基因被发现在小胶质细胞中高表达，参与了胆固醇代谢、吞噬作用和先天免疫等多种功能途径，表明小胶质细胞在AD病理过程中发挥着重要作用。1.
8、 TREM2:近年来GWAS结果显示，TREM2基因的罕见杂合子突变可使LOAD风险增加约3倍，与ApoE4的风险相当。TREM2在大脑小胶质细胞高度表达是一种跨膜糖蛋白受体,可与DAPINDNAX-activatingproteinof12000）结合形成复合物，通过其免疫受体酪氨酸激活基序来募集酪氨酸激酶Syk,完成细胞内的信号传导过程14oTREM2的胞外结构域能够与多种物质（ApoEsA、脂多糖、脂磷壁酸）结合并激活小胶质细胞，与突触小体、ApoE和淀粉样蛋白的吞噬及小胶质细胞的存活相关。TREM2可以介导小胶质细胞的吞噬作用，有研究结果显示在体外培养的小胶质细胞中，降低TREM2的表
9、达可以减少小胶质细胞的吞噬作用15;在TREM2小鼠建立的大脑缺血/再灌注模型中，缺血区脑组织激活小胶质细胞的数量和细胞的吞噬能力明显下降16。另有研究结果显示，敲除TREM2基因会显著降低小胶质细胞的存活及增殖能力、造成细胞周期停滞于G0/G1期并引发细胞凋亡17o这些分子研究阐述了小胶质细胞的受体和参与的细胞进程可能对AD发生发展有重要影响，针对TREM2及其介导的信号通路进行调控可以成为AD治疗、药物研制的新的分子靶点。2. CD33:CD33基因表达于脑内小胶质细胞表面，编码唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素，含有与AD风险相关的基因变体，参与调节细胞因子的释放、免疫细胞的生长和调节TLR4
10、信号等多种生物过程。CD33是TREM2的上游信号分子18,敲除5XFAD小鼠的CD33基因可以改善AD模型小鼠的认知功能，继续敲除TREM2基因可以使AD模型小鼠的认知功能再次变差；而先敲除5FAD小鼠的TREM2基因可以导致神经退行性变,再继续敲除CD33基因不能使退行性变消失。另有研究发现,AD患者脑中CD33蛋白水平以及CD33阳性小胶质细胞的数量增加而有CD33单核昔酸多态性rs3865444保护性(T)等位基因的AD患者脑内CD33表达减少、A42水平降低19o这些研究结果提示CD33可以通过损害小胶质细胞介导的AB摄取和清除而促进AD的发病，因此，抑制CD33活性可能是预防和治疗
11、AD的潜在方法。3. ABCA7基因：ABCA7是一种多次跨膜转运蛋白，广泛表达于小胶质细胞，是ABC(ATPbindingcassette)家族的成员之一,与LOAD有强关联的基因位点，其功能丧失的突变将明显增加患病风险。在AD患者的脑组织中,ABCA7基因表达水平明显升高。有研究结果显示，ABCA7可干扰小胶质细胞对A的清除过程,敲除ABCA7基因的AD小鼠脑内海马区A斑块沉积增加200另有研究结果显示,ABCA7可以干扰小胶质细胞介导的APP处理加工过程，在APP/PS-1模型AD小鼠中，ABCA7缺失使B-分泌酶表达增加，A生成增多21o近年来研究还发现ABCA7相关的单核昔酸多态性(
12、singlenucleotidepolymorphisms,SNP)变异体、罕见错义变异体、串联重复、CpG甲基化和选择性剪接都可能与AD的病理过程相关。因此，继续探索ABCA7基因在AD发病中的作用的影响，对寻找AD新的治疗靶点非常重要。(二)小胶质细胞在AD中的作用在大脑的发育过程中，小胶质细胞的形成和神经元是同时发生的，小胶质细胞可通过释放胰岛素样生长因子-1等神经营养因子参与神经元的存活、神经环路的形成22;通过TREM2信号介导吞噬参与损伤神经元的非炎性清除23,诱导神经元发生程序性细胞死亡；通过调节突触密度、谷氨酸能受体和树突棘数量来调节突触活动24,通过DAP12信号调节突触可塑
13、性25o因此,小胶质细胞在维持CNS稳态中发挥着重要作用。在AD的病理机制中，一方面，小胶质细胞可以被A斑激活,通过TREM2-TYROBP信号通路发挥其吞噬作用,清除A和损伤细胞；小胶质细胞也可以通过释放降解AB的蛋白酶，如胰岛素降解酶、纤溶酶原等，诱导A的清除26;小胶质细胞还可以形成阻止斑块周围A42热点区形成的屏障27发挥神经保护作用。另一方面，小胶质细胞亦有神经毒性作用。A与小胶质细胞上表达的受体复合物如CD36、Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4)和TLR6等相互作用，导致促炎细胞因子、趋化因子和神经毒素的产生，这些物质会下调AB吞噬受体和AB降解酶相
14、关基因，导致AB的吞噬和降解减少，A积累增加;小胶质细胞亦可参与AD病理起始阶段斑块的播散。研究结果显示，在5FAD小鼠中,激光诱导脑损伤可以激活小胶质细胞迁移到损伤部位，并在两周内诱导新斑块的形成28Jo三、小胶质细胞相关的AD生物学标志物由于近年来药物试验的失败，研究者们迫切需要找到在AD症状出现之前对早期诊断有用的生物标志物，以针对前驱期或临床前阶段人群进行药物靶点研究,从而提高治疗的有效性。脑脊液中的A和tau蛋白以及PET标志物在检测AD相关病理改变方面具有高度的准确性，但高成本和侵入性限制了它们的应用。血液的生物标志物可以为AD的早期检测和诊断提供一种快速、无创和经济有效的方法。目
15、前已经研究了许多与小胶质细胞相关的候选标志物，其中针对星形胶质细胞和小胶质细胞中表达的糖蛋白YKL-40(又称几丁质酶3样蛋白1,chitinase3likeprotein1zCHI3LlMlTREM2的可溶性形武sTREM2)的研究结果显示,AD患者脑脊液中YKL-40和sTREM2的水平升高,并与A阳性个体的脑脊液tau蛋白水平相关29osTREM2水平在临床轻度认知障碍（mildcognitiveimpairment,MCI）阶段达到峰值，在临床AD痴呆阶段略有下降300另外，小胶质细胞在其线粒体外膜上表达转运蛋白（translocatorprotein研究结果显示，80%的A阳性MCI患者脑内转运蛋白配体滞留增多31o针对现有生物学标志物，开发AD新型诊断技术，建立标准化检测方法，开发新的生物学标志物，是AD研究仍需努力的方向。四、小胶质细胞相关的AD药物研发AD的药物研发进展缓慢，目前经过批准的药物有：阿杜卡奴单抗、乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）、美金刚胺和甘露寡糖二酸GV-971这些药物只能在一定时期内改善AD患者的认知症状,并不能改变疾病进程。抗As抗tau蛋白、神经递质修饰、抗神经炎症和神经保护等多种干预措施正在被研究32o抗A试验的失败使得针对A的药物试验数量显著减少，目前在I期和U期试验中针对抗神经炎症药物试验明显增加。针对小
