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1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学 Pharmacokinetics 学习目标学习目标掌握：掌握：药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级速零级速率及特点；主要药动学参数的定义与意义。率及特点；主要药动学参数的定义与意义。熟悉：熟悉：药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。了解：了解：房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和房室模型；时量曲线；
2、多次给药的时量曲线和稳态浓度。稳态浓度。BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物第一节第一节 药代动力学的生物学基础药代动力学的生物学基础一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport)。（一）（一）生物
3、膜的结构与功能生物膜的结构与功能 第一节第一节 药代动力学的生物学基础药代动力学的生物学基础（二）药物的转运方式（二）药物的转运方式 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药生物膜，所以亦称药物的跨膜转运物的跨膜转运（transport)。可分为非载体转运和载体转运可分为非载体转运和载体转运1.非载体转运（非载体转运（non-carrier-mediated transport)包括滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转包括滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。运。药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。不需载药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运
4、。不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。性抑制现象。1.非载体转运非载体转运（non-carrier-mediated transport)non-carrier-mediated transport)滤过滤过（filtration,水性扩散）水性扩散）:小分子药物可直小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。简单扩散简单扩散（simple diffusion)：药物依照药物依照脂溶性通过细胞膜，又称脂溶性通过细胞膜，又称脂溶扩散脂溶扩散。药物有药物有解离型解离型(离子型离子型)
5、和和非解离型非解离型(分子型分子型)两种互变形式：两种互变形式：解离型解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。药物，极性低，脂溶性大，易扩散。简单扩散简单扩散顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 无需载体无需载体 无饱和性无饱和性 无竞争性无竞争性简单扩散简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。的条件：脂溶性、解离度、浓度差。绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。解离型与非解离型，后者脂溶性高。现以现以弱酸性药物弱酸性药物为例说明（为例说明（H-H方程
6、）方程）HA H+A-Ka=-lgKa=-lg =-lgH+lg pKa=pH lg pHpKa=lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA10 pH-pKa =即即 当当pH=pKa 时时：A-=HA 弱碱性药物弱碱性药物则相似则相似 10pKa-pH=即即 例：例：丙磺舒（弱酸）丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在，在pH=1.4的胃液的胃液中及中及pH=7.4 的血浆中，解离型的血浆中，解离型与非解离型的比例分与非解离型的比例分别别是多少？是多少？胃液中：胃液中：10 1.43.4 =10-2 =1/100 血浆中：血浆中：10 7.43.4=10 4 =10000/1A-HA非解
7、离型非解离型解离型解离型解离型解离型非解离型非解离型BH+B pKa：是指弱酸或是指弱酸或弱碱性药物在弱碱性药物在50%50%解离解离时溶液的时溶液的pHpH值。值。HA A-HA A-简单扩散的规律简单扩散的规律 1.1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。2.2.当生物膜两侧当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。如如弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）弱酸药（巴比妥
8、类、阿司匹林）和和弱碱药（吗弱碱药（吗啡、利血平）。啡、利血平）。3.3.当扩散达到动态平衡时，弱酸性药在较碱侧的当扩散达到动态平衡时，弱酸性药在较碱侧的浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧的浓度大于较浓度大于较酸侧；弱碱性药在较酸侧的浓度大于较碱侧。如碱侧。如细胞外液细胞外液（pH=7.4）较较细胞内液细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。4.4.强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运。跨膜转运。2.载体转运载体转运（carrier-mediated transport）1.主动转运主动转
9、运（active transport)又称又称逆流转运逆流转运 特点：特点：逆差转运：逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜；逆浓度梯度通过细胞膜；需载体：需载体：细胞膜为转运提供载体；细胞膜为转运提供载体；消耗能量；消耗能量；具有饱和性、竞争性。具有饱和性、竞争性。主动转运主动转运逆差转运逆差转运消耗能量消耗能量 需要载体需要载体 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性2.2.易化扩散易化扩散（facilitated difussion）顺差转运顺差转运不消耗能量不消耗能量 需要载体需要载体 具有饱和性具有饱和性 具有竞争性具有竞争性药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收（AbsorptionA
10、bsorption）分布分布（DistributionDistribution）代谢代谢（MetabolismMetabolism）排泄排泄（ExcretionExcretion）BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物代谢物二、药物的吸收二、药物的吸收(Absorption)药物自用药部位进入血液循环的过程。药物自用药部位进入血液循环的过程。非血管内给药时，
11、影响药物吸收的因素分为机体方面的因素和药物方面，但以口服最为复杂。药物方面：机体方面：1.胃排空与肠蠕动l 吸收部位主要在小肠；吸收部位主要在小肠；l 停留时间长，吸收面积大；停留时间长，吸收面积大；l 毛细血管壁孔道大，血流丰富；毛细血管壁孔道大，血流丰富；l pH58，对药物解离影响小。对药物解离影响小。2.2.血流量血流量 吸收速率主要受血流速率的影响，吸收速率主要受血流速率的影响，胃肠道淤血和水肿时，药物吸收减少。胃肠道淤血和水肿时，药物吸收减少。3.3.首关效应（首关效应（first-pass effectfirst-pass effect）药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜药物在胃肠吸
12、收途径为：胃肠粘膜 毛毛细血管细血管 门静脉门静脉 肝肝 体循环。体循环。当药物第一次通过胃肠道和肝脏时出现当药物第一次通过胃肠道和肝脏时出现药物失效的现象，称药物失效的现象，称首过效应首过效应（first-pass effect），或第一关卡效应。三、药物的分布三、药物的分布（distribution）药物从给药部位进入血液循环后，通过各药物从给药部位进入血液循环后，通过各种生理屏障向机体各组织转运，称为分布。种生理屏障向机体各组织转运，称为分布。一般来说：组织血流量大者，药物分布的一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的
13、较多。的较多。影响分布的因素：影响分布的因素：（一）组织血流量：（一）组织血流量：首先向血流量大的器官分布，首先向血流量大的器官分布，然后向其他组织转移，这种现象称为再分布然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠硫喷妥钠的分布。的分布。（二）血浆蛋白结合：（二）血浆蛋白结合：酸性药物多与清（白）蛋白酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与结合，碱性药物还可与1 1-酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率
14、：治疗量时，在血中与蛋白结治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。合的药物占总药量的百分率。结合型药物的特点：结合型药物的特点：（1 1）不能通过细胞膜，不易）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；从肾小球滤过；（2 2）暂时失去药理活性；）暂时失去药理活性；（3 3）结合是疏松、可逆的；）结合是疏松、可逆的；（4 4）具有饱和性和竞争性。）具有饱和性和竞争性。华法林华法林(抗凝血药抗凝血药)：结合结合99%游离游离1%华法林保泰松华法林保泰松:结合结合98%游离游离2%出血出血血浆蛋白（三）组织结合（三）组织结合：某些药物与细胞成分具有某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些
15、组织中的特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度浓度高于血浆浓度：碘碘-甲状腺、氯喹甲状腺、氯喹-肝脏、四环素肝脏、四环素-骨齿。骨齿。（四）特殊（四）特殊屏障屏障 血血-脑屏障脑屏障 脑脑组织组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。性高或分子量小的药物可透过。Blood-brain barrier limits drug access to brain（四）（四）体内屏障：体内屏障：
16、胎盘屏障胎盘屏障 通透性与一般毛细血管无差别，一般药物通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均均可通过屏障进入胎儿体内。可通过屏障进入胎儿体内。血眼屏障：血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药度。眼疾最好局部用药（五）（五）P-糖蛋白糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质使进入到细胞内的药物排出到细胞外，发挥外使进入到细胞内的药物排出到细胞外，发挥外派泵的作用。派泵的作用。长春新碱、环孢素长春新碱、环孢素-A、秋水仙碱等。、秋水仙碱等。三、药物的代谢三、药物的代谢（metabolism）药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或生物转化生物转化（biotransformation）。）。将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。谢物而利于排出。药物药物代谢与排泄代谢与排泄统称为统称为消除消除（elimination)。药物代谢的作用：通常使药物失效，但少数反药物代谢的作用：通常使药物失效，
