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1、1第三章第三章 药物设计的基本原理和方药物设计的基本原理和方法法(Basic Principles and Methods of Drug Design)2主要内容 第一节第一节 概论（概论（Introduction）第二节第二节 先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径(Approaches for Lead Discovery)第三节第三节 先导化合物的优化（先导化合物的优化（Lead optimization)第四节第四节 药物的结构与药效关系药物的结构与药效关系(Structure-Activity Relationships)第五节第五节 定量构效关系方法简介定量构效关系
2、方法简介 第六节第六节 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design,CADD)3药物化学药物化学 第三章第三章 药物设计的基本原理和方法药物设计的基本原理和方法Charpter 3 Basic Principles and Methods of Drug Design第一节第一节 概论概论（Introduction）新药设计的目的是寻找具有新药设计的目的是寻找具有高效、低毒的新化学实体高效、低毒的新化学实体(new chemical entities,NCE)药物化学药物化学设计和发现新药设计和发现新药药物设计药物设计两个阶段两个阶段先导化合物的
3、发现（先导化合物的发现（lead discovery）先导化合物的优化先导化合物的优化(lead optimization)4因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对先导毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对先导化合物进行化学修饰，使之发展为理想的药物，这一过程称为化合物进行化学修饰，使之发展为理想的药物，这一过程称为先先导化合物的优化导化合物的优化。先导化合物先导化合物(lead compound):简称先导物，又称原型物，是通简称先导物，又称原型物，
4、是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。5目前发现先导化合物的新的进展还有目前发现先导化合物的新的进展还有通过通过组合化学的大规模筛选组合化学的大规模筛选或应用或应用反义核苷酸技术反义核苷酸技术等。等。第二节第二节 先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径(Approaches for Lead Discovery)先导化合物先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可进一步优化而
5、得到供临床使用的药物性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物.发现先发现先导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：通过随机发现；通过随机发现；从天然产物的活性成分中发现；从天然产物的活性成分中发现；以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现；以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现；基于体内生物转化的代谢产物而发现，基于体内生物转化的代谢产物而发现，观察临床副作用而发现；观察临床副作用而发现；基于生物大分子的结构而发现等。基于生物大分子的结构而发现等。6一、随机发现（一、随机发现（Accidentally Discovery）在药物化学发
6、展历史中，通过偶然事件而意外发现了先导化合在药物化学发展历史中，通过偶然事件而意外发现了先导化合物，进而发展了一类新型药物。例子很多物，进而发展了一类新型药物。例子很多如青霉素的发现。如青霉素的发现。1929年，年，英国医生英国医生 Fleming发现已接种金黄发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显
7、的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。7二、从天然药物的活性成分中获得二、从天然药物的活性成分中获得(From Active Component Of Natural Resources)天然药物是人类使用最早的药物，从天然产物如天然药物是人类使用最早的药物，从天然产物如动物动物、植物植物、海洋生物海洋生物、矿物矿物中得到的有效成分，往往有独特的结构和药理中得到的有效成分，往往有独特的结构和药理作用，是先导化合物的重要来源之一。另外，某些微生物的代作用，是先导化合物的重要来源之一。另外，某些微生物的代谢产物常常也具有活性成分
8、，人类已从细菌培养液中分离出了谢产物常常也具有活性成分，人类已从细菌培养液中分离出了不少抗生素。不少抗生素。这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。如如抗肿瘤药长春碱抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁抗疟药奎宁、心血管药物利血平心血管药物利血平、镇痛药吗啡镇痛药吗啡、解癌解癌药阿托品药阿托品，由细菌发酵得到的由细菌发酵得到的青霉素、四环素、阿
9、霉素青霉素、四环素、阿霉素等，等，8由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多数由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构，才结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构，才能发展成为便于合成的药物。能发展成为便于合成的药物。在药物化学发展中，这种例子处处可见。在药物化学发展中，这种例子处处可见。如最早从南美洲古柯中的麻醉物质如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（可卡因（Cocaine），经结，经结构简化，除去五元环，得到构简化，除去五元环，得到-优卡因优卡因，经研究发现，酯的结，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，
10、而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类基苯甲酸酯类局部麻药普鲁卡因（局部麻药普鲁卡因（Procaine）。9青蒿素（青蒿素（Artemisinin）是我国从植物黄花筒中发现的是我国从植物黄花筒中发现的抗疟有效成分，是一个优良的先导物。对其抗疟有效成分，是一个优良的先导物。对其10位结构优位结构优化得到醚类和酯类结构，如化得到醚类和酯类结构，如蒿甲醚（蒿甲醚（Artemether）和和青蒿硫酯（青蒿硫酯（Artesunat），活性均超过青蒿素。，活性均超过青蒿素。10101010从红豆杉树皮中分离出的从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（紫
11、杉醇（Paclitaxel，Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%,而且水溶性差而且水溶性差,以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多多西他赛（西他赛（Docetaxel,Taxotere）,水溶性好，抗肿瘤作用水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强比紫杉醇强1倍。倍。随着陆地资源的日益减少，海洋生物是新的先导化合物来随着陆地资源的日益减少，海洋生物是新的先导化合物来源。海洋生物的生活环境与陆地生物汇异，海洋生物的多源。海
12、洋生物的生活环境与陆地生物汇异，海洋生物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。杂性和特殊性。11 三、以体内内源性活性物质作为先导化合物三、以体内内源性活性物质作为先导化合物 (From Immanent Active Substance）人体是由各种细胞、组织形成的统一机体通过各种生化反应和生理人体是由各种细胞、组织形成的统一机体通过各种生化反应和生理过程来调节机体的正常功能。研究这些主化反应和生理调节过程，可过程来调节机体的正常功能。研究这些主化反应和生理调节过程，可发现药物设计的新靶点，也是先导化合物设计的源
13、头之一。发现药物设计的新靶点，也是先导化合物设计的源头之一。生命学科的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔前景生命学科的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔前景。通过研究分子药理学，以作用于体内的。通过研究分子药理学，以作用于体内的酶、受体、离子通道等活性酶、受体、离子通道等活性物质为靶点，分析其作用机理，可以使药物设计更为合理物质为靶点，分析其作用机理，可以使药物设计更为合理，是目前发，是目前发现先导化合物的重要途径。现先导化合物的重要途径。体内的内源性活性物质除受体、酶外，还有体内的内源性活性物质除受体、酶外，还有神经系统所释放的各种神经系统所释放的各种神经介质神经介质
14、，如乙酸胆碱；，如乙酸胆碱；内分泌系统所释放的调节物质内分泌系统所释放的调节物质（如胰岛（如胰岛素）、素）、各种氨基酸各种氨基酸（如（如-氨基丁酸）及各种多肽（如脑啡肽）等。氨基丁酸）及各种多肽（如脑啡肽）等。体内这些活性物质的配体和自动调节控制过程中的每一个环节都是体内这些活性物质的配体和自动调节控制过程中的每一个环节都是药物设计的靶点，可视为广义的先导化合物，是药物设计的新思路。药物设计的靶点，可视为广义的先导化合物，是药物设计的新思路。12 体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，等亚型，可产生不同的生理活性。可产生不同的生理活性。以
15、以H受体的配体组胺为先导化合物，受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂受体拮抗剂，因而发展了因而发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药。组胺作用于受体拮抗剂类的抗过敏药。组胺作用于H2受体受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究时，可刺激胃酸分泌。通过研究H2受体的功能和组胺的结构受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，后，以组胺为先导物进行化学修饰，发现了发现了H2受体拮抗剂类受体拮抗剂类抗溃疡药物抗溃疡药物，如，如西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）等，用于等，用于溃疡病溃疡病的治的治疗。疗。13四、
16、从药物代谢产物中寻找四、从药物代谢产物中寻找(From Metabolite of Drugs)药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内发生的化学转化过程。过程。大部分药物在体内代谢的结果主要是失活和排出体外大部分药物在体内代谢的结果主要是失活和排出体外，但有些但有些药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。研究药物代。研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。最经典的例子是最经典的例子是磺胺类药物的发现磺胺类药物的发现。偶氮化合物百浪多息。偶氮化合物百浪多息(Prontosil)在体外抑菌实验中无活性，但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感在体外抑菌实验中无活性，但注射进入人体后可以抑制葡萄球菌的感染。研究发现百浪多息到体内经染。研究发现百浪多息到体内经P-450酶催化还原可生成活
