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1、第第4141章章 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycosides antibiotics）学习目标学习目标v一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性v二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用化学结构化学结构v氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥氨基糖分子通过氧桥连接而成。连接而成。v氨基糖氨基糖 +氨基醇环氨基醇环（苷元）（苷元）氨基糖苷氨基糖苷分分 类类T天然来源天然来源 来自链霉菌：链霉素来自链霉菌：链霉素streptomycin 卡那霉素卡那霉素kanamycin 大观霉
2、素大观霉素spectinomycin 妥布霉素妥布霉素tobramycin 新霉素新霉素neomycin 来自小单胞菌：庆大霉素来自小单胞菌：庆大霉素gentamicin，西索米星，西索米星sisomicin 小诺米星小诺米星micronomicin，福提米星，福提米星Astromicin T半合成半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B B氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性六六 个个 相相 似似（四）（四）耐药性耐药性相似相似（六）（六）不良反应不良反应相似相似（三）（三）抗菌机理抗菌机理相似相似（二）（二）抗菌谱抗菌谱相似相似（一）（
3、一）体内过程体内过程相似相似（五）（五）临床应用临床应用相似相似1.1.吸收：吸收：为为有机碱有机碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；肠道消毒；2.2.分布：分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在在耳淋巴液耳淋巴液和和肾皮质肾皮质中浓度高；可透过胎盘中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；屏障，不易透过血脑屏障；3.3.消除：消除：不被肝代谢，不被肝代谢，原形原形肾小球滤过排泄。肾小球滤过排泄。（一）体内过程相似（一）体内过程相似（二）抗菌谱相似（二）抗菌谱相似v1.G1.G-菌：菌：对需氧对需氧G G-杆菌
4、杆菌有强大的杀灭作用；有强大的杀灭作用；对对G G-球菌效差球菌效差v2.G2.G+球菌：球菌：耐药金葡菌：有效耐药金葡菌：有效 链球菌：无效链球菌：无效v3.3.结核杆菌：结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星链霉素、卡那霉素、阿米卡星v4.4.肠球菌、厌氧菌：无效肠球菌、厌氧菌：无效（三）抗菌机理相似（三）抗菌机理相似v抑制蛋白质合成的全过程抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）（起始、延伸、终止）v干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性 静止期杀菌药静止期杀菌药 氨基苷类抗菌作用机制氨基苷类抗菌作用机制药物导致错误编码53mRNA正常细菌细胞正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽
5、链肽链释放30S 亚基53mRNA氨基苷类处理的细菌细胞氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基v抑制蛋白质合成的全过程抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）（起始、延伸、终止）v1.1.起始阶段：起始阶段：抑制抑制30S30S亚基始动复合物和亚基始动复合物和70S70S亚基始亚基始 动复合物的形成；动复合物的形成；v2.2.延伸阶段：延伸阶段：与与30S30S亚基的亚基的P P1010蛋白结合，致蛋白结合，致A A位歪位歪 曲，曲，mRNAmRNA错译，阻止移位；错译，阻止移位；v3.3.终止阶段：终止阶段：阻止终止
6、密码子与阻止终止密码子与A A位结合；阻止位结合；阻止70S70S 亚基的解离。亚基的解离。干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性v破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用离子吸附作用离子吸附作用插入异常膜蛋白插入异常膜蛋白 G-cellenvelope（四）耐药机制相似（四）耐药机制相似v1.1.产生钝化酶：产生钝化酶：如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶v2.2.细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降:如绿脓杆菌对链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药v3.3.修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）:如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药v4
7、.4.缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能:如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药（五）临床应用相似（五）临床应用相似v用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染v对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应对败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染多需要联合应用其它抗用其它抗G-菌的抗菌药菌的抗菌药v用于消化道感染、肠道术前准备用于消化道感染、肠道术前准备v链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于链霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于结核病结核病（六）主要不良反应相似（六）主要不良反应相似1.1.耳毒性：耳毒性：损害第损害第8 8对脑神经，包括：对脑神经，包括：v前庭神经损害
8、：前庭神经损害：眩晕、眩晕、头昏、恶心、呕吐；头昏、恶心、呕吐；v耳蜗神经损害：耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋、甚至永久性耳聋 预防：预防：v 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，v 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用 v H H1 1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。2.2.肾毒性肾毒性:表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；表现：蛋白尿、管型尿、血尿、
9、氮质血症等；预防：避免与肾毒性的药物合用，如一代头孢、万古霉素、预防：避免与肾毒性的药物合用，如一代头孢、万古霉素、多粘菌素等；多粘菌素等；3.3.肌毒性：肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头肌肉接头 原因：可能是氨基苷类与原因：可能是氨基苷类与CaCa2+2+结合，或在突触前膜与结合，或在突触前膜与CaCa2+2+竞竞争钙结合部位，阻止争钙结合部位，阻止CaCa2+2+参与乙酰胆碱的释放所致参与乙酰胆碱的释放所致防治：避免与肌松药合用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂防治：避免与肌松药合用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。抢救。4.4.过敏反应（以链霉素多见）过敏反应
10、（以链霉素多见）v表现：表现：嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克等嗜酸性粒细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克等v特点：过敏性休克特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高发生率低，但死亡率高v防治防治 ：（1 1）皮试）皮试 （2 2）葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 +肾上腺素肾上腺素药物药物对灭活对灭活酶稳定性酶稳定性不良反应不良反应过敏反应过敏反应耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性N-M接头接头 阻断阻断链霉素链霉素 +/+卡那卡那 +/+庆大庆大 +妥布妥布 +/+/+阿米阿米 +西索西索 +/+奈替奈替 +？氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用
11、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用链霉素（链霉素（Streptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，2.耐药性：细菌易产生耐药性3.临床应用：（1）鼠疫:首选 （2）结核病：+其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+青霉素 （4）布鲁菌病：+四环素4.不良反应：耳毒性最常见，其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。庆大霉素庆大霉素（Gentamycin）临床临床最常用最常用的氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素1.1.对对G G-杆菌杆菌包括包括绿脓杆菌绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效结核杆菌疗效
12、差差或无效；或无效；2.2.临床应用：临床应用：（1 1）一般）一般G G-杆菌感染杆菌感染:首选首选 （2 2）绿脓杆菌感染：）绿脓杆菌感染：+羧苄羧苄 （3 3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前 准备准备 （4 4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3 3、耳毒性耳毒性以前庭损害为主，可逆性以前庭损害为主，可逆性肾损害肾损害也多见也多见卡那霉素卡那霉素（Kanamycin）v1.1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；杆菌无效；v2.2.耳毒性
13、、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；v3.3.临床少用，可作为二线抗结核药临床少用，可作为二线抗结核药阿米卡星阿米卡星（Amikacin）v1.1.抗菌谱最广抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；有效；v2.2.对钝化酶稳定，对钝化酶稳定，不易产生耐药性不易产生耐药性v3.3.用于对用于对常用氨基糖苷类耐药菌株常用氨基糖苷类耐药菌株的感染的感染首选首选其他氨基糖苷类抗生素其他氨基糖苷类抗生素v妥布霉素（妥布霉素（TobramycinTobramycin）：）：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且对绿脓杆菌的作用较庆
14、大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。v奈替米星（奈替米星（NetilmicinNetilmicin）：）：对对G G+球菌的作用强于其他氨基糖球菌的作用强于其他氨基糖苷类不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药耳毒性、肾毒苷类不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药耳毒性、肾毒性性最小最小v新霉素（新霉素（NeomycinNeomycin）：）：耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性最大最大；禁止全身使用，；禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者v大观霉素（大观霉素（Spectinomycin
15、Spectinomycin）：）：对淋球菌高敏用于耐青霉素对淋球菌高敏用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者菌株和对青霉素过敏的淋病患者小结小结抗菌谱：较广，对需氧抗菌谱：较广，对需氧G-杆菌作用强。杆菌作用强。抗菌特点：属静止期杀菌药；需氧菌敏感，但厌氧菌抗菌特点：属静止期杀菌药；需氧菌敏感，但厌氧菌耐药；有浓度依赖性；耐药；有浓度依赖性；有抗菌后效应（有抗菌后效应（PAE）；）；碱碱性环境中作用增强。性环境中作用增强。抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程抗菌机制：抑制蛋白质合成的全过程（30S)；干扰菌体细干扰菌体细胞膜的通透性。胞膜的通透性。细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位细菌耐药机制：产生钝化酶、降低膜通透性、改变靶位思考题思考题v1 试述氨基苷类抗生素的抗菌机制及不良反应。试述氨基苷类抗生素的抗菌机制及不良反应。v2 试述庆大霉素及阿米卡星的抗菌作用特点及临床用途。试述庆大霉素及阿米卡星的抗菌作用特点及临床用途。
