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1、 第四章第四章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药学习内容和要求学习内容和要求1.掌握喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄啶等常掌握喹诺酮类、磺胺类、甲氧苄啶等常用药物的抗菌谱、临床应用及主要不良用药物的抗菌谱、临床应用及主要不良反应。反应。2.了解其他人工合成抗菌药的抗菌特点及了解其他人工合成抗菌药的抗菌特点及临床应用。临床应用。抗生素和人工合成抗菌药抗生素和人工合成抗菌药抗生素抗生素:某些某些微生物产生微生物产生的代谢产的代谢产物或其人工半合成衍生物物或其人工半合成衍生物,具有抑具有抑制或杀灭其它微生物的作用。制或杀灭其它微生物的作用。人工合成的抗菌药：人工合成的抗菌药：完全由人工合完全由人工合成成的具有抑
2、制或杀灭微生物作用的的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。药物。合成类抗菌药合成类抗菌药 1.喹诺酮类喹诺酮类 2.2.磺胺类磺胺类 3.3.甲氧苄啶类甲氧苄啶类 4.4.硝基呋喃类硝基呋喃类 5.5.硝基咪唑类硝基咪唑类第一节第一节喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类药物喹诺酮类药物 第一代第一代 萘啶酸（萘啶酸（1962，已淘汰），已淘汰）第二代第二代 吡哌酸（吡哌酸（1974）第三代（含第三代（含“F”）1990年前上市年前上市 诺氟沙星（诺氟沙星（1979）培氟沙星培氟沙星 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 氧氟沙星氧氟沙星 第四代第四代（含（含“F”）曲伐沙星（曲伐沙星（1997，肝毒，停生产），
3、肝毒，停生产）莫西沙星莫西沙星 克林克林沙星沙星 1990年后上市年后上市 左氧氟沙星左氧氟沙星 氟罗沙星氟罗沙星 洛美沙星洛美沙星 托氟沙星托氟沙星 司氟沙星司氟沙星 那氟沙星那氟沙星 阿拉沙星阿拉沙星 巴洛沙星巴洛沙星 帕珠沙星帕珠沙星 西他沙星西他沙星 吉米沙星吉米沙星 替马沙星替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）（可致肾衰、肝脑毒性）格帕沙星格帕沙星（心血管毒性）（心血管毒性）欧美已撤出市场欧美已撤出市场G-菌菌为主为主 G-菌菌G+菌菌 G-菌菌G+菌菌厌氧菌厌氧菌 1212种种 4 4种种 注：注：按国际非专用药名按国际非专用药名（INNINN）命名原则，）命名原则，氟喹诺酮类均采用氟喹
4、诺酮类均采用“oxacinoxacin”定名，定名，我国音译为我国音译为“沙沙星星”。共同特点共同特点1、抗菌作用、抗菌作用 （1）抗菌谱广：）抗菌谱广：G+、G-细菌、衣原体、支原体、分细菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）枝杆菌（环丙、司帕等）（2）作用机制独特（抑）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长较长 2、给药途径广（口服、注射均可）；、给药途径广（口服、注射均可）；3、生物利用度较高，通透性较好，分布较广；、生物利用度较高，通透性较好，分布较广；4、不良反应较小；、不良反应较小；一一 抗菌机制
5、抗菌机制2.2.改变细胞壁糖肽的构成改变细胞壁糖肽的构成 糖肽降解糖肽降解 菌体裂解菌体裂解3.3.诱导诱导DNADNA的紧急修复系统的紧急修复系统 DNADNA错误复制错误复制 基因基因突变突变1.1.抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋酶，干扰回旋酶，干扰DNADNA复制（主）复制（主）喹诺酮类抗菌机制示意图喹诺酮类抗菌机制示意图高度卷紧的高度卷紧的DNADNA松散的松散的DNADNA染色体实际长度染色体实际长度负超螺旋下的长度负超螺旋下的长度DNADNA螺旋酶螺旋酶喹诺酮类喹诺酮类二二 耐药机制耐药机制L细菌细菌细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌，使药物不能进入细菌胞体内或
6、耐药菌外排药物胞体内或耐药菌外排药物低浓度耐药低浓度耐药L细菌细菌DNADNA回旋酶基因突变回旋酶基因突变，使作用靶位构象改，使作用靶位构象改变变高浓度耐药高浓度耐药 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球淋球强；绿脓（环丙、氧氟）强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球菌：金葡、链球敏感敏感 结核分枝杆菌（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）结核分枝杆菌（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感支原体、衣原体、立克次体敏感 对需氧及厌氧菌均有杀菌作用对需氧及厌氧菌均有杀菌作用三、抗菌谱：广谱、杀菌剂三、抗菌谱：广谱、杀菌剂需氧菌需氧菌厌氧菌厌氧菌
7、 G G+球球G+G+杆杆G-G-球球 G-G-杆杆 葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：肺炎球菌链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热丹毒、猩红热 1 1白喉杆菌；白喉杆菌；2 2炭疽杆菌炭疽杆菌奈瑟氏菌属：奈瑟氏菌属：1 1淋球菌；淋球菌；2 2脑膜炎双球菌；脑膜炎双球菌；3 3卡他莫拉菌卡他莫拉菌除常见的两种除常见的两种G G+杆外，其余杆菌多为杆外，其余杆菌多为G G-杆杆,如伤寒、如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等1 1破伤风杆菌；破伤风杆菌；2 2产气夹膜杆菌；产气夹膜杆菌；3 3肉毒杆菌；肉毒杆菌；4 4艰
8、难艰难杆菌；杆菌；5 5放线菌放线菌四、临床应用四、临床应用 n目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于：三、四代类药物，这些药物临床主要用于：1、泌尿生殖系感染、泌尿生殖系感染 单纯性单纯性/复杂性尿路感染，细菌性前列复杂性尿路感染，细菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效显效 2、消化道感染、消化道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3、呼吸道感染、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 4、骨
9、骼系统感染、骨骼系统感染 急慢性骨髓炎和化脓性关节炎急慢性骨髓炎和化脓性关节炎（首选）（首选）5、皮肤软组织感染、皮肤软组织感染 6、其他、其他 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染 结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）结核：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）五、药代动力学特性良好五、药代动力学特性良好1)1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）2)2)半衰期相对长半衰期相对长3)3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大血浆蛋白结合率低，表
10、观分布容积值较大4)4)分布广泛，组织药物浓度高分布广泛，组织药物浓度高六六 不良反应不良反应不良反应少，发生率平均约为不良反应少，发生率平均约为5%5%胃肠反应胃肠反应中枢兴奋症状：中枢兴奋症状：环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 培氟沙星培氟沙星 机制：机制：透过血脑屏障，透过血脑屏障，阻断阻断GABAGABA与受体结合与受体结合 防范防范：神经系统疾病及癫痫患者慎用：神经系统疾病及癫痫患者慎用 过敏反应过敏反应 药疹、红斑、血管神经性水肿，少见光敏性皮炎药疹、红斑、血管神经性水肿，少见光敏性皮炎 表现表现：光感性皮炎，皮肤红斑、灼伤和水疱：光感性皮炎，皮肤红斑、灼伤和水疱 防范：防范：避
11、免直接暴露于阳光，避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛慎用司帕沙星、洛美沙星；美沙星；过敏史者禁用或慎用过敏史者禁用或慎用其他其他 可能影响幼儿关节发育及有潜在致畸作用（动物实可能影响幼儿关节发育及有潜在致畸作用（动物实验），可致关节痛；孕妇与验），可致关节痛；孕妇与14岁以下儿童避免应用岁以下儿童避免应用吡哌酸吡哌酸（pipemidic acid）第二代喹诺酮类代表药第二代喹诺酮类代表药G G-杆菌：对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、杆菌：对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用用于用于G G-杆菌所致泌尿道、肠道、胆道感染及杆菌所致泌尿道、
12、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等口服吸收差，不良反应较多口服吸收差，不良反应较多 氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸），氟嗪酸）第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好假单胞菌作用良好痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高；尿液中浓度是喹诺酮类中最高；用于用于用于临床各科：用于临床各科：下呼吸道感染，耐药伤寒、下呼吸道感染，耐药伤寒、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹淋球菌，衣
13、原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病；腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病；左氧氟沙星左氧氟沙星（levofloxacin）氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、水溶性增强，活性、水溶性增强，不良反应不良反应是常用喹是常用喹诺酮类药物中诺酮类药物中最少最少的的第三代喹诺酮类第三代喹诺酮类抗菌谱最广抗菌谱最广，体外抑，体外抑G G-杆菌活性杆菌活性是喹诺酮类药是喹诺酮类药物中物中最强最强（广谱、高效），（广谱、高效），对对G G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌
14、抗假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好；对氨基苷类、第三代头孢菌素菌作用良好；对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药耐药G G+及及G G-菌仍敏感菌仍敏感可用于各类感染可用于各类感染环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴），悉复兴）曲伐沙星（曲伐沙星（trovafloxacin）第四代喹诺酮类，对第四代喹诺酮类，对G G-球菌和厌氧菌抗球菌和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中菌活性明显增强，是喹诺酮类中抗抗耐青耐青霉素肺炎球菌霉素肺炎球菌、化脓性链球菌化脓性链球菌、粪肠球粪肠球菌菌活性最高活性最高;肝毒肝毒.第二节第二节 磺磺 胺胺 类类临床评价临床评价第一个用于人体的
15、抗菌药第一个用于人体的抗菌药抗菌谱较广抗菌谱较广对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便不良反应较多不良反应较多抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性，抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性，耐药菌株增多，耐药菌株增多，二线用药二线用药抗菌谱抗菌谱较广（多数较广（多数G+、G-菌）菌）敏感：敏感：溶血性链球菌、肺炎链球菌；脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌；脑膜炎球菌、淋球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：次敏：G G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎杆菌：大肠、痢
16、疾、变形、肺炎 、布鲁、流感、伤寒（布鲁、流感、伤寒（SMZSMZ）、）、绿脓（绿脓（SMLSML、SD-AgSD-Ag）沙眼衣原体沙眼衣原体 疟原虫（疟原虫（SDMSDM）无效：无效：G G+杆菌，立克次体、螺旋体、支原体杆菌，立克次体、螺旋体、支原体 抗菌机制抗菌机制 抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶 干扰二氢叶酸合成干扰二氢叶酸合成 抑制核酸、蛋白质合成抑制核酸、蛋白质合成 抑制生长繁殖抑制生长繁殖 二氢蝶啶二氢蝶啶+L-L-谷氨酸谷氨酸+PABAPABAFHFH2 2合成酶合成酶FH2FHFH2 2还原酶还原酶FH4磺胺类磺胺类一碳一碳单位单位嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶核酸核酸二氢蝶啶二氢蝶啶+P谷氨酸谷氨酸PABA+PABA+GGPPABA PABA G二氢叶酸（二氢叶酸（FHFH2 2)FHFH2 2 PPABAGPSGPPS GGS正常正常FH2合成合成FH2合成合成受阻受阻FH2合成酶FH2合成酶FH2合成合成无合成无合成抗菌机制抗菌机制 磺胺类与磺胺类与PABA(PABA(对氨苯甲酸对氨苯甲酸)结构相似结构相似 竞争性地结合并抑制竞争性地结合并抑制FHFH2 2合成酶合成酶
