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1、PCI围手术期他汀类药物的应用研究PCI的背景与定义1983年Hartzler首次把经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)用于治疗急性心梗（AMI）。80年代后期支架的问世，提高了AMI血运重建的效果。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是指采用经皮穿刺技术送入球囊导管或其他相关器械，解除冠状动脉狭窄或梗阻，重建冠状动脉血流的技术。PCI起到的作用PCI可快速、充分、持久地开通梗死相关动脉（可快速、充分、持久地开通梗死相关动脉（IRA），），解决残余狭窄，解决残余狭窄，缩小心肌梗死范围，缩小心肌梗死范围，改善心室功能及临床预后改善心室功能及临床预后,已经成为冠状动脉疾病血运重建的最佳手段之一。已经成为冠
2、状动脉疾病血运重建的最佳手段之一。PCI带来的问题PCI在立即改善冠状动脉闭塞性或狭窄性病变的同时,会导致内膜撕裂剥脱、斑块破裂、碎屑脱落、微血栓形成等,将不可避免地造成血管内皮细胞结构与功能的损伤、冠状动脉微循环的障碍、局灶性心肌损伤或坏死。ACS,acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation).Rioufol G,et al.Circulation 2002;106:804-808.除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)患者患者(%)79%的患者有的患者有 1个破损斑块个破损斑块N
3、=240 05 5101015152020252530300 01 12 23 34 45 5ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个患者除罪犯斑块外，常同时有多个易损斑块，随时会发生破裂易损斑块，随时会发生破裂PCI无法改变潜伏的易损斑块不良心血管事件的残余风险PCI术加重了血管内皮损伤Chest 2007;132;1920-1926 CAG vs.PCI：观察内皮损伤：观察内皮损伤/异常异常 -CAG(n=15)：造影前和后15分钟查血 -PCI (n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血 检测CECs、vWF、sEsel三种内皮标志物vWF:血管性血友病因子sEsel:可溶性内皮细
4、胞选择素CECs:循环内皮细胞项目查血时间p值前后15分钟后24小时PCI组(n=38)CEC,每ml6.0(3.9)10.8(8.8)9.3(6.4)0.0006vWF,IU/dl122.0(16.3)130.2(18.7)132.4(19.6)0.0007sEsel,ng/ml40.7(15.1)42.7(15.4)43.3(14.9)0.024CAG组(n=15)CEC,每ml5.6(3.6)5.9(4.4)0.69vWF,IU/dl118.1(20.4)111.4(26.0)0.23sEsel,ng/ml39.1(12.1)36.5(11.9)0.051*显示数据为平均值(SD)两组各
5、阶段三种内皮标志物的变化两组各阶段三种内皮标志物的变化前与后15分钟相比前与后24小时相比后15分钟与后24小时相比PCI术增加了非心脏手术围手术期的心血管事件发生率30405060间隔30天间隔为30天-3个月围手术期MACEs(%)Am J Cardiol 2009;104:1229 1234 注：以上所有注：以上所有P值均值均0.001;围手术期围手术期MACE包括：死亡、心肌梗死、支架血栓形成、重复血运重建包括：死亡、心肌梗死、支架血栓形成、重复血运重建01020间隔30天间隔为30天-3个月0510152025303540裸金属支架(n=174)药物洗脱支架(n=376)PCI PC
6、I手术加重了炎症反应前 24h 48h 7days1412108640IL-6(pg/ml)支架植入3.02.52.01.51.00.0前 24h 48h 7days支架植入CRP(mg/ml)58名名PCI术患者，评估术后各炎症因子情况术患者，评估术后各炎症因子情况Clin Chem Lab Med 2002;40:769774.*与基线相比与基线相比p0.05,*与基线相比与基线相比p0.01*与基线相比与基线相比p0.05,*与基线相比与基线相比p0.001是否还有其他手段？不断尝试，力求最大程度提高患者PCI术后生存率和生存质量他汀类：改善PCI预后的尝试远端保护装置的应用IIb/II
7、Ia受体阻断剂的应用氯吡格雷：服用时间：3-6个月个月9-12个月个月 2年以上或长期年以上或长期负荷剂量：300mg 600mg肝素肝素普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素对比剂：对比剂：离子型对比剂离子型对比剂非离子性对非离子性对比比剂剂选择他汀的原因-他汀的多效性研究目前的研究证实，他汀类药物除有显著的降低血清低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平外，尚有良好的直接抗动脉粥样硬化作用，主要为：稳定动脉斑块，减少脂质过氧化炎症反应；抑制血小板聚集，减少凝血因子生成，减少血栓形成；促进血管内皮细胞功能恢复。徐辉徐辉.他汀类药物多效性的临床研究进展他汀类药物多效性的临床研究进展J.心血管病学进
8、展心血管病学进展,2011,32(5)：649-652.他汀类应用于PCI围手术期的实验研究 -阿托伐他汀ARMYDA 系列研究背景介绍 意大利（Patti教授等）独立研究 围手术期应用药物（氯吡格雷、阿托伐他汀）对预后的影响？2004年陆续发表AMYDAAMYDA系列研究：揭示了PCIPCI围术期强化他汀干预能降低术后心脏事件200420062007ARMYDA-ACS:(CIRCULATION)ACS患者术前12小时阿托伐他汀80mg（术前2小时40mg）及大剂量氯吡格雷治疗，可明显改善术后30天的预后。Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-67
9、8Patti G,et al.Circulation.2006;114:1455-1461Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278Di Sciascio G,et al.J Am Coll Cardiol,2009,54:558-56520082009ARMYDA-RECAPTURE:(2009 JACC)之前服用他汀的CHD或ACS患者，术前12小时阿托伐他汀80mg(术前2小时40mg)依旧可以减少术后30天的MACE。ARMYDA-1:(CIRCULATION)之前未使用他汀的SAP患者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共7天，可显著
10、减少介入治疗患者的心肌损伤ARMYDA-3:(JACC)之前未使用他汀的之前未使用他汀的CHD患者，术前服用患者，术前服用阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/日共日共7天，天，可显著可显著减少减少心脏手术患者的房颤发生率心脏手术患者的房颤发生率。为何要研究负荷剂量他汀类？V Borek-Dohalsky等人选择了44名健康志愿者，研究了单剂量80mg阿托伐他汀（ATV）的药物动力学。服用 ATV后 13h，其血浆峰浓度为(12.77.8)ng/mL，平均Tmax 为0.5h(0.253)，平 均 t1/2 为(12.47.0)h,AUC072 为(91.9 42.9)ng/h*mL，与Kantola
11、 L等人研究的单剂量40mgATV的药物动力学相比，其Cmax、AUC072 基本上是单剂量40mg组的2倍,Tmax 和 t 1/2基本上相等。说明ATV的吸收与其剂量成正比。张守信的研究显示对原发性高血压患者阿托伐他汀抗炎作用呈剂量依赖性，而降脂作用与剂量关联不大。Anal Bioanal Chem.,2006,386(2):275-285.吉林医学，吉林医学，2012，33（27）：）：5912-5913.阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgUSPIO增强型MRI信号强度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型MRI
12、信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性低高大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强P=0.3039P3ULN 术后6和和12小时小时，肌钙蛋白I3ULN次要终点住院期间住院期间死亡、心梗或再次血运重建J Am Coll Cardiol 2009;54:215763NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗发生阿托伐他汀组阿托伐他汀组(n=338)对照组对照组(n=330)0246810121416p=0.014%9.515.8CKMB 3UNL患者的百分比患者的百分比J Am Coll Cardiol 2009;54:215763051015202530354026.639
13、.1p 3UNL患者的百分比患者的百分比ARMYDA-ACS：之前未服用他汀者，PCI术前负荷量阿托伐他汀对30天预后的影响入选患者入选患者(n=191)非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（30天天)他汀治他汀治疗疗的择期的择期PCI的稳定的稳定型心绞痛型心绞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/dJ Am Coll Cardiol 2009;54:5586530天时MACE发生率显著降低 ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后P=0.037%Germano Di Sc
14、iascio,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54 强化阿托伐他汀治疗进一步改善ACS患者PCI术远期的预后效果如何？Gibson CM,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54:22905PROVE IT-PCI亚组：评估强化阿托伐他汀治疗进一步改善ACS患者PCI术远期的预后阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日日PCI普伐他汀普伐他汀40mg/日日主要终点主要终点:全因死亡、全因死亡、MI、需再入院的需再入院的不不稳定心绞痛稳定心绞痛、30天后血运重天后血运重建、卒中建、卒中随访随访2年年ACS患者患者n=2868既往未接受调脂治疗PROVE I
15、T-PCI亚组：强化阿托伐他汀治疗进一步降低PCI术远期事件风险天普伐他汀 40mg/天阿托伐他汀 80mg/天22%主要终点发生率%Gibson CM,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54:22905术前尽早强化他汀治疗可显著降低PCI术后近期和远期的主要心脏事件风险行行PCI术术6-12小时小时30 天天长期长期NAPLES IIARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREPROVEIT-PCI术前术前1天天随访时间44%p=0.014心梗心梗MACE1MACE2MACE388%p=0.00450%p=0.03922%p=0.0021.MACE(主要不良心
16、脏事件主要不良心脏事件)定义为死亡、心梗、靶血管血运重建定义为死亡、心梗、靶血管血运重建2.MACE定义为心源性死亡、心梗、靶血管血运重建定义为心源性死亡、心梗、靶血管血运重建3.MACE定义为全因死亡、定义为全因死亡、MI、需再入院的、需再入院的UA、血运重建、卒中、血运重建、卒中ESTABLISH延长期研究：PCI术后早期强化他汀治疗对远期预后的影响平均4.2年Dohi T,et al.Atherosclerosis(2009),doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.001接受PCI治疗的ACS患者（n=180）阿托伐他汀20mg/天（n=90）对照组（无他汀治疗）（n=90）PCI术后6个月行IVUS检查所有患者开始接受他汀治疗，目标LDL-C3ULN1.01.2IDEALTNT中国中国ALT,AST2ULN发生率发生率立普妥立普妥80mg8周周(n=382)12周周(n=190)0510150004周周(n=526)国外国外CK10ULN00IDEALTNT中国中国CK10ULN发生率发生率立普妥立普妥80mg8周周(n=382)12周周(
