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1、第四章第四章 单基因遗传病单基因遗传病(single-gene-(single-gene-disorder,monogenicdisorder,monogenic disorder)disorder)本章介绍本章介绍 色盲患者辨不清红绿颜色，白化病患者没有黑色素产生，色盲患者辨不清红绿颜色，白化病患者没有黑色素产生，多指患者具有不正常的手型。引起这些不同症状的不同疾病具多指患者具有不正常的手型。引起这些不同症状的不同疾病具有相同的性质，它们都属于单基因遗传病。致病基因的性质和有相同的性质，它们都属于单基因遗传病。致病基因的性质和存在位置，决定了单基因遗传病的几种不同的遗传方式。根据存在位置，决
2、定了单基因遗传病的几种不同的遗传方式。根据系谱特点，运用系谱分析，可以推定某种单基因遗传病的遗传系谱特点，运用系谱分析，可以推定某种单基因遗传病的遗传方式，计算后代的发病风险，从而预防单基因病患者的出生。方式，计算后代的发病风险，从而预防单基因病患者的出生。第一节第一节 单基因遗传病的遗传方式单基因遗传病的遗传方式第二节第二节 两种单基因病的自由组合与连锁互换两种单基因病的自由组合与连锁互换第三节第三节 影响单基因遗传病分析的几个问题影响单基因遗传病分析的几个问题 单基因遗传是指某种性状的遗传受一对等位基因控制，单基因遗传是指某种性状的遗传受一对等位基因控制，这种遗传方式是受孟德尔定律制约的，
3、所以又称为孟德尔遗这种遗传方式是受孟德尔定律制约的，所以又称为孟德尔遗传。由单基因突变所致的疾病叫单基因病。根据决定某一性传。由单基因突变所致的疾病叫单基因病。根据决定某一性状或疾病的基因是在常染色体上或性染色体上，是显性还是状或疾病的基因是在常染色体上或性染色体上，是显性还是隐性，可将人类单基因遗传分为五种主要遗传方式：隐性，可将人类单基因遗传分为五种主要遗传方式：常染色体显性遗传（常染色体显性遗传（autosomal dominant autosomal dominant inheritance,ADinheritance,AD）、常染色体隐性遗传）、常染色体隐性遗传（autosomal
4、recessive inheritance,AR）、X-X-连锁显性遗传连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance,XD）、X-X-连锁隐性遗传连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance,XR)和和Y-Y-连锁遗传。连锁遗传。系谱和系谱分析系谱和系谱分析 系谱分析是研究单基因遗传病的常用方法。系谱（pedigree）与研究者的关系，认识系谱才能分析系谱。系谱分析是研究人类遗传方式常用的方法。系谱是指某种遗传病患者与家庭各成员相互关系的图解。系谱中不仅包括患病个体，也包括全部健康的家庭成员。系谱中的先证者，是指医生在该家系中最先确定的
5、患者。系谱中常用的符号如图。在绘制系谱时，从先证者开始着手调查研究，然后根据被调查者的亲缘关系和健康状况，用特定的系谱符号绘成系谱图。根据绘制的系谱进行回顾性分析，以便确定所发现的某特定性状或疾病是否有遗传因素及其可能的遗传方式，从而对家系中其它成员的发病情况做出预测。在调查过程中，调查的人数越多越好，全部工作除要求信息准确外，还要注意患者的年龄、病情、死亡原因和是否近亲婚配等。患者的基因型有两种，显性纯合体和杂合体，但临床上所见到的患者大多数为杂合体。因为致病基因是由正常基因突变而来的，而突变是稀有事件，所以一个人同时从父母获得同一种致病基因的可能性是很小的，也就是说，只有父母都是患者时，才
6、有可能生出纯合体患者，而这样的婚配方式非常少见。一、常染色体显性遗传病一、常染色体显性遗传病 控制一种遗传性状的显性基因位于常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性遗传（AD），由这种致病基因引起的疾病称为常染色体显性遗传病。(一一)患者的基因型患者的基因型第一节第一节 单基因遗传病的遗传方式单基因遗传病的遗传方式 （二）典型系谱特点（二）典型系谱特点 AD典型系谱 常染色体显性遗传的典型系谱特点：常染色体显性遗传的典型系谱特点：（1）患者的双亲中往往有一个是患者，且大多为杂合）患者的双亲中往往有一个是患者，且大多为杂合体；体；（2）患者的同胞中约有）患者的同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病
7、机的个体患病，且男女发病机会均等；会均等；（3）患者的每个子女都有）患者的每个子女都有1/2的发病风险，故系谱中可的发病风险，故系谱中可看到本病的连续遗传现象；看到本病的连续遗传现象；（4）双亲无病时，子女）双亲无病时，子女般不患病，只有在基因突变般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到双亲无病时子女患病的病例。的情况下，才能看到双亲无病时子女患病的病例。完全显性是指杂合子患者表现出与显性纯合子患者完全完全显性是指杂合子患者表现出与显性纯合子患者完全相同的表型。齿质形成不全症可作为该类型的一个实例。患相同的表型。齿质形成不全症可作为该类型的一个实例。患者的牙齿有明显的缺陷，牙齿上往往出现灰色
8、或蓝色的乳光，者的牙齿有明显的缺陷，牙齿上往往出现灰色或蓝色的乳光，牙齿容易被磨损。牙齿容易被磨损。如果用如果用B B表示致病基因，则表示致病基因，则b b表示正常的等位基因，临床表示正常的等位基因，临床上大都是杂合体患者与正常人婚配，后代将有上大都是杂合体患者与正常人婚配，后代将有1/21/2的几率是的几率是患者患者,1/2,1/2的几率是正常人。的几率是正常人。（三）几种不同形式（三）几种不同形式 由于各种复杂的原因，杂合体可能出现不同的表现形式，因此将常染色体显性遗传也分为相应的几种不同形式，主要包括：1.1.完全显性完全显性2.2.不完全显性不完全显性 不完全显性也称为半显性，它是指杂
9、合体的表型介于纯合显性和纯合隐性之间。由于在杂合体中隐性基因的作用也有一定程度的表达，所以在不完全显性遗传病中，杂合体常为轻型患者，纯合体为重型患者。如-地中海贫血，是由于血红蛋白中链合成障碍引起的溶血性贫血。假如用Th表示致病基因，th表示正常基因，显性纯合体ThTh不能或只能合成很少量的链，因此患儿在出生后几个月内便出现严重的进行性贫血，形成重型患者；杂合体Thth，由于血红蛋白链的合成部分受到抑制，所以临床症状较轻，只有轻度贫血，甚至可代偿而无症状，因而形成轻型患者。当两个轻型-地中海贫血患者婚配时，子代中重型患者：轻型患者：正常人将呈现1:2:1的比例。软骨发育不全症也是不完全显性遗传
10、病。本病主要是由于长骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响了骨的生长所致。本病纯合体(AA)患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，杂合体(Aa)患者发育成软骨发育不全性侏儒。其体态表现为：四肢短粗，下肢向内弯曲，腰椎明显前突，头大等。3.3.不规则显性不规则显性 不规则显性是指有些常染不规则显性是指有些常染色体显性遗传病，有时由于某色体显性遗传病，有时由于某种原因杂合体并不表现出相应种原因杂合体并不表现出相应的症状，在系谱中会出现隔代的症状，在系谱中会出现隔代遗传的现象。带有显性基因的遗传的现象。带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出某些个体，本身虽然不表现出显性性状，但他们却可以生出显性性
11、状，但他们却可以生出具有该性状的后代。不规则显具有该性状的后代。不规则显性也称性也称外显不全外显不全，多指，多指(见右图见右图)是不规则显性的典型实例。是不规则显性的典型实例。4.4.共显性共显性 共显性是指一对等位基因之间，彼此没有显性和隐性的区别，在共显性是指一对等位基因之间，彼此没有显性和隐性的区别，在杂合状态下，两种基因的作用都完全表现出来。人类杂合状态下，两种基因的作用都完全表现出来。人类ABOABO血型中血型中ABAB血血型的遗传就属于共显性遗传。型的遗传就属于共显性遗传。ABOABO血型决定于一组复等位基因。所谓复等位基因是指在群体中血型决定于一组复等位基因。所谓复等位基因是指在
12、群体中一对同源染色体的某一特定位点有三种或三种以上的基因。对每个人一对同源染色体的某一特定位点有三种或三种以上的基因。对每个人来讲，只能具有其中任何两个基因。来讲，只能具有其中任何两个基因。ABO血型基因位于9号染色体长臂3区4带，它们是IA、IB和i。IA决定红细胞表面有抗原A；IB决定红细胞表面有抗原B；i决定红细胞表面无抗原A和抗原B。IA和IB对i是显性基因，IA和IB为共显性。这样，这组复等位基因就可形成六种基因型、四种表现型(见右图)。延迟显性是指某些带有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表延迟显性是指某些带有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表现出相应症状，当发育到一定年龄时
13、，致病基因的作用才表现出来。现出相应症状，当发育到一定年龄时，致病基因的作用才表现出来。慢慢性进行性舞蹈病性进行性舞蹈病就是一种延迟显性遗传的疾病，致病基因位于就是一种延迟显性遗传的疾病，致病基因位于4 4号染色体号染色体上。上。杂合体在青春期无任何临床表现，常于杂合体在青春期无任何临床表现，常于4040岁以后发病，多数以舞蹈岁以后发病，多数以舞蹈动作为首发症状。开始不自主运动较轻，以后症状不断进展。杂合子患动作为首发症状。开始不自主运动较轻，以后症状不断进展。杂合子患者的后代都有者的后代都有1/21/2的发病风险，对于未患病的个体，并不能确定其没有致的发病风险，对于未患病的个体，并不能确定其
14、没有致病基因，可能还没到发病年龄。如系谱中病基因，可能还没到发病年龄。如系谱中11、22、44、55。（见下。（见下图）图）5.5.延迟显性延迟显性 家族性多发性结肠息肉家族性多发性结肠息肉也是也是延迟显性遗传病。延迟显性遗传病。该病患者的结肠壁上有许该病患者的结肠壁上有许多大小不等的息肉，临床的主要多大小不等的息肉，临床的主要症状为便血并伴粘液。症状为便血并伴粘液。3535岁前后，岁前后，结肠息肉可恶化成结肠癌。结肠息肉可恶化成结肠癌。（结肠息肉系谱见右图）（结肠息肉系谱见右图）外显率与表现度外显率与表现度 显性基因在杂合状态下是否表达相应的性状，常用外显率来衡量。外显率外显率是指一定基因型
15、的个体在特定的环境中形成相应表现型的百分率。例如，在10名杂合体Aa中，只有8名形成了与基因A相应的性状，就认为A的外显率为80。完全不表达的杂合体，称为钝挫型。钝挫型的致病基因虽未表达，但仍可传给后代。有些杂合体，显性基因的作用虽然都表现出相应的性状，但在不同的个体间，同种遗传病表现出的轻重程度有所不同，如多指(趾)症，就有多指(趾)数目不一、多出指(趾)的长短不等的现象。这种杂合体因某种原因而导致个体间表现程度的差异，一般用表现度表现度来表示。外显率与表现度是两个不同的概念，前者是说明基因表达与否，是群体概念。后者是说明基因的作用都表达，但表达的程度不同，是个体概念。根据单基因遗传病的系谱
16、特点可对遗传病作出发病风险根据单基因遗传病的系谱特点可对遗传病作出发病风险的估计，从而实现优生优育，降低群体中致病基因的频率。的估计，从而实现优生优育，降低群体中致病基因的频率。发病风险也叫发病风险也叫再发风险再发风险，是指病人所患的遗传性疾病在家系，是指病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率，一般用百分数亲属中再发生的风险率，一般用百分数()或比例或比例(1/2(1/2、1/41/4)来表示。来表示。临床上常见的常染色体显性遗传病患者绝大多数为杂临床上常见的常染色体显性遗传病患者绝大多数为杂合体，所以夫妇一方患病时，每胎发病风险是合体，所以夫妇一方患病时，每胎发病风险是1/21/2；夫妇双；夫妇双方都是杂合体患者时，子女发病风险为方都是杂合体患者时，子女发病风险为3/43/4；患者正常同胞；患者正常同胞(除外显不全和延迟显性外除外显不全和延迟显性外)的子女一般不会患病。的子女一般不会患病。（五）、常染色体显性遗传病再发风险评估常染色体显性遗传病再发风险评估 先天性肌强直为常染色体显性遗传病，系谱中正常个先天性肌强直为常染色体显性遗传病，系谱中正常个体如体如55、22、33、4
