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1、结直肠癌肝转移灶消失的临床研究进展部分结直肠癌肝转移患者在非手术治疗过程中会在影像学上出现肝转移灶消失(disappearinglivermetastases,DLM)o本文拟对DLM出现相关的因素、DLM与真正完全缓解的关系、DLM的临床评估以及DLM的治疗策略这4个颇具争议的话题展开论述，以期对该类患者的诊断及治疗提供参考。一、DLM出现的相关因素1 .肝转移灶大小及数量：现有的临床研究发现，较小的肝转移灶(通常2cm)与DLM的发生密切相关。在对化疗敏感的情况下，对比大病灶，病灶越小，相同时间内更容易达到DLM状态。3个或更多肝转移灶的存在也与DLM出现的高概率有关。其可能原因是较多肝转
2、移灶的存在，使得在病灶中出现小病灶的概率更高，而小病灶更容易达到DLM状态。因此，对于存在较多且较小肝转移灶的患者，在进行术前化疗时，应对其进行合理的评估以及密切的影像学随访，以及时发现DLMo2 .化疗方案、周期及靶向治疗药物：一方面化疗对DLM的影响主要取决于肝转移灶对化疗药物的敏感性,术前化疗周期的延长与DLM的发生密切相关。deJong等指出，每增加1个化疗周期，出现DLM的概率就会增加18%。此外，以奥沙利粕为基础的化疗方案也更容易引起DLM的发生。另一方面，化疗对DLM出现的影响也可能是由于化疗不良反应而造成的。化疗(如以氟尿喀咤为基础的化疗方案)可导致肝实质的改变，如肝脂肪变性、
3、脂肪性肝炎以及窦性阻塞综合征等。这些改变可减轻肝实质与肝转移灶之间的对比，从而阻碍了影像学检查手段对肝转移灶的诊断。目前，术前应用表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptorzEGFR)抗体和血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)抗体等靶向药物对DLM的作用尚未完全明确。一项前瞻性研究表明，与贝伐单抗相比，西妥昔单抗似乎在肿瘤缩小方面更有效。另一项研究也发现，与没有出现DLM的患者相比，具有DLM的患者中，接受包含西妥昔单抗化疗方案者比例更大(P=0.003)o根据以上研究可以看出，西妥昔单抗相对于贝伐单抗更
4、容易导致DLM的出现。术前化疗方案及周期等相关因素影响DLM的发生，目前对于结直肠癌肝转移患者，转化治疗以46个周期为宜。长时间的转化治疗，一方面会增加相关并发症发生的风险；另一方面则是引起肝实质的改变，从而使影像学检测肝转移灶的能力下降，导致DLM发生的风险增高。尽管完全影像学缓解是预后良好的相关因素但在临床上完整切除DLM病灶的技术难度高。因此对于部分病例，转化治疗的终点应为肝转移灶临床上可切除，而不是DLMo3 .肝转移发生的模式:Owen等的回顾性研究发现，同时性肝转移患者相较于异时性肝转移患者更容易出现DLMo4 .Ras/Braf状态:在现有的关于DLM出现的相关因素中，并未发现R
5、as/Braf状态对DLM出现的影响，这有待于在今后的研究中更进一步地验证。5 .原发灶部位：右半结肠癌的肿瘤侵袭性相较于左半结肠癌更高，当其出现肝转移时，我们有理由相信，在同等条件下其出现DLM的概率更低。但目前的研究并未能验证这一推论。二、真正完全缓解1 .DLM与真正完全缓解的关系：一般而言，术前化疗的患者中有5%38%可出现DLM,对于单个转移灶而言，DLM可等同于影像学完全缓解。当然，DLM的发生率会因为术前影像学检查的类型和质量而稍有差异。然而，影像学完全缓解并不意味着真正完全缓解。当术中切除DLM区域时，在多达80%的标本中发现了肿瘤细胞残留。真正完全缓解包括病理完全缓解（pat
6、hologicalcompleteresponse,pCR）（在切除标本中未检测到肿瘤）和持续性临床完全缓解（在随访中影像学上未发现复发）。在现有的研究中，DLM中出现真正完全缓解的概率为16.7%80.5%2 .与PCR发生的相关预测因素：真正完全缓解出现的前提是pCRz多项研究表明,PCR是生存期延长和复发风险降低的强有力预测指标，在这些研究中，出现pCR的DLM患者5年生存率及无疾病生存率分别为69.2%76%和35.7%69%,显著高于未出现pCR的患者（分别为8.3%45%和0-19%）毫无疑问，手术切除后证明为pCR的DLM患者，将获得更长的无病生存期及总生存期。相关危险因素能帮助
7、预测DLM患者是否出现pCR,对出现PCR可能性小的患者是否能采用更激进的治疗措施，对出现pCR可能性大的患者是否可以避免手术治疗。而我们需要更多的研究去验证相关猜想，以期将个体化治疗应用于不同的DLM患者。三、DLM的诊断及评估（一）术前评估1 .超声：在术前评估中，尽管超声是最为简便及便宜的影像学检查手段，但其具有操作人员依赖性、患者体位依赖性和脂肪肝的高回声表现，可掩盖转移灶的发现、以及对于1cm的转移灶灵敏度较差等缺点。这些缺点容易导致术前诊断DLM的假阳性率增加。因此，中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V2020)建议：超声仅用于筛选肝转移瘤，而不用于DLM的诊断。2 .CT:对
8、化疗的影像学部分或完全缓解，即出现病灶缩小或消失，是许多患者适合行根治性肝切除术的原因。现有的研究表明，双相螺旋CT诊断结直肠癌肝转移的灵敏度和特异度分别为70%90%和85%90%,此外，CT可充分显示血管与转移灶的解剖关系，为外科医师制定手术路径提供便利。尽管CT被中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V2020)、中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)、美国国立综合癌症网络指南2018年第2版及欧洲肿瘤内科学会转移性结直肠癌共识指南(2016版)推荐为术前评估的首选检查方式，但接受术前氟尿口密碇或伊立替康治疗的患者可发生脂肪变性，从而降低肝实质与转移灶之间的对比度。有研究指出，脂肪变性30
9、%、多于3个转移灶以及病灶VlCm是CT对DLM术前评估不充分的危险因素。3 .MRI:在出现化疗引起的脂肪变性的情况下，MRI是目前最佳的检查方式。多项研究证实，MRI诊断DLM的准确率均高于CT和PETo此外，MRI还可以通过使用肝特异性MRI和弥散加权MRI来提高肝转移灶的检出率。相关指南指出，当超声或CT检查不能确定肝转移时，推荐行肝脏增强MRl检查（建议结合肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA）o4 .PETfflPET-CT:尽管PET扫描对结直肠癌具有很高的灵敏度，特别是伴有远处转移的患者，但它不能取代CE-CT或MRl来定位小病灶。它仅应用于评估可能的肝外病灶或对静脉注射造
10、影剂有绝对禁忌证的患者。止匕外，化疗的使用降低了具有部分或完全影像学缓解的转移灶中葡萄糖的摄取，从而限制了Vlcm的转移灶的检测多项指南不推荐常规应用PET-CT,但对于病情复杂、常规检查无法明确诊断的患者可作为有效的辅助检查。为了解有无远处转移，可推荐使用综上，尽管CT是目前所推荐的结直肠癌患者术前评估的首选检查方式，但就目前现有的临床研究来看，MRI诊断DLM的准确率却普遍高于CT,因此MRI在DLM的诊断及评估中有较大的潜在应用价值。（二）术中评估没有一个术前的影像学检查能够100%准确地诊断DLM;同时，一部分DLM仍可在手术时进行触诊和术中超声检查（intraoperativeult
11、rasoundJOUS）时被发现。总体而言，11%67%的开腹手术患者可被发现术前未在影像学上显示有宏观残留病灶的存在。尽管术前的影像学检查对于DLM诊断的重要作用不可忽视但由于这些检查手段均受到其病灶分辨率大小的限制，不可能达到100%的准确率。因此，在手术时进行详细的术中探查仍是十分必要的，这将有利于转移灶的完全切除。而在此过程中，IOUS的应用将会给患者带来明显的受益，必要的时候还可运用CE-IOUS以提高准确率。此外，最新成像技术如AR的应用，将使DLM的术中评估更加准确。四、肝转移灶消失（DLM）的治疗策略根据中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（V2020），对于结直肠癌肝转移患者
12、而言，手术治疗的目标应该是切除所有的肿瘤病灶。因此，理论上应切除化疗前所有可见的转移灶。但是，由于肝转移灶分布范围广泛，以及肝切除术后可能会有残余肝不足的风险，有时很难达到完全切除。同时，随着化疗药物的发展，越来越多的患者在化疗后出现了DLMo因此，学者们对于是否应对DLM患者采用激进的治疗手段，产生了巨大争议，关于对出现DLM的病灶是应将其全部切除还是可留在原位，目前尚未有统一的共识。（一）手术治疗部分研究者们支持切除DLM病灶，他们认为不切除DLM病灶，原位复发率可达70%opCR与患者生存期密切相关，而真正达到pCR的发生率相对较低（约20%）。目前尚无可靠的影像技术可诊断pCR,在术中
13、仍可能发现一些术前影像学上未显示的转移灶。因此，PCR状态的最终确定还是需要取决于术后病理诊断，手术治疗对DLM的作用不可或缺。在考虑切除有高消失风险的转移灶时，在开始化疗之前将相应病灶标记出来，将有助于术中准确定位DLM病灶。目前，化疗前标记的推荐指征包括2cm的转移灶、转移灶位于距离肝表面1Cm的实质内以及在计划切除肝组织的范围之外。尽管化疗前的标记有助于DLM的定位与切除但是由于其操作需要借助影像学手段，较为繁琐；而且目前该技术并未得到推广，其普及仍有一定的难度。此外，其还可能会给患者带来额外的经济负担。因此，对于这一技术给患者带来的效益仍有待今后更进一步地评估。（二）局部治疗1 .消融
14、治疗：（1）射频消融：使用方便，安全性好，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，但其单独使用时局部复发率较高，烧灼边缘5mm有利于减少局部复发率。建议应用时，选择肝转移灶最大直径3cm,且一次消融最多3枚。对于预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径3cm的转移病灶进行射频消融，有利于减少术后并发症，但在使用这一技术时，应注意肝外热损伤和针道转移。有研究指出，手术切除联合射频消融治疗DLM可减小局部复发率。（2）微波消融：微波的传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底。与单纯化疗相比，化疗联合微波消融治疗
15、对经过选择的、不可切除的结直肠癌肝转移患者，可以更有效地提高生存率。（3）冷冻治疗：尽管冷冻治疗严格挑选的、不可切除的DLM患者在一定程度上提高了生存率，但是较高的局部复发率和并发症发生率（可达35%,包括急性呼吸窘迫综合征和弥漫性血管内凝血等），限制了该技术的广泛应用。2 .放射治疗：由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射治疗在大的、或多发肝转移灶的治疗中，仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为30Gy,虽然该剂量可以显著地减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸，但尚无证据表明能延长生存期，因此不推荐采用常规放疗技术进行肝转移治疗。采用超分割或限制肝脏受照射
16、体积，针对转移灶的局部剂量可提高到60-70Gy,并可获得较高的局部控制率（12个月80%）。可运用的技术包括：三维适形放射治疗、立体定向放射治疗和调强放射治疗，图像引导技术的运用可以使放射治疗更加精准从而降低正常组织的不良反应。放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止出现严重放射性肝损伤。尽管目前随着治疗方式的不断革新，对于肝转移灶的局部治疗方法有多种，但是根据已有的指南和研究，仍然以手术切除结合射频消融的方式治疗DLM应用最为广泛，而其他局部治疗方式对于DLM治疗的有效性，则有待更进一步的研究。（三）非手术治疗支持DLM患者采取非手术治疗观点的研究者们认为,尽管对DLM病灶不予切除有增加肝内复发率的风险，但其手术及非手术治疗对DLM患者总生存期影响差异无统计学意义。在OWen等研究中,接受DLM切
