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1、p 胃肠道中不稳定、有刺激性和首过效应明显 口服给药（？）；p 肽类药物、利多卡因和一些抗生素（注射给药）患者顺应性差。p 药物 粘膜吸收 避免首过效应 提高生物利用度 达到全身治疗；p 粘膜给药：较简便,患者易于接受。r 口腔、鼻腔、直肠、呼吸道、眼部和阴道。口腔、鼻腔、直肠、呼吸道、眼部和阴道。r 口腔给药制剂、鼻腔给药制剂、直肠给药制口腔给药制剂、鼻腔给药制剂、直肠给药制剂、肺部给药制剂、眼部给药制剂和阴道给药剂、肺部给药制剂、眼部给药制剂和阴道给药制剂等。制剂等。r、给药系统。给药系统。(1)使用方便，遇到不适宜情况时，易于移除而终止给药，且口腔耐受刺激的能力较强;(2)避免药物被胃肠
2、道酶解酸解;(3)药物透过粘膜组织吸收后，经颈静脉、上腔静脉直接进入体循环，避免首过效应，提高生物利用度(4)口腔粘膜粘附制剂，可使药物与口腔粘膜较长时间地接触，延长药物在口腔的滞留时间，使组织的通透性改变而有利于药物的吸收。人中唇硬托软托咽门腭垂舌唇扁桃体皱 壁舌静脉舌系带颌下导管舌下腺 非离子型药物被动扩散。(1).:药物的分子大小-亲水性药物Mw100,迅速通过口腔粘膜；脂溶性(非解离型药物)-40 P o/w 2000,吸收较好;离子化程度-离子型药物,口腔粘膜几乎不能吸收。:粘膜层、角质化层、上皮细胞间隙中脂类物质、基底膜和固有层。另外,粘膜厚度、血流供应状况、血管/淋巴管转运和细胞
3、再生都将影响药物经口腔粘膜吸收进入体循环的速率和程度。不同种属动物的口腔颊粘膜的厚度和角质化情况不同,在进行动物的口腔吸收试验时,应当考虑这种差异。:人唾液分泌：0.51.5L/日,流动 0.5l mL/min,99%的水+1%其他。唾液粘膜：0.070.10 mm,pH 6.57.5，唾液中含各种糖蛋白、淀粉酶和羧酸酯酶等。唾液分泌量过多 大量药物吞咽入胃肠道,不能达到口腔粘膜吸收的目的。人或动物种属粘膜厚度/m角质化情况人500-600未角质化兔600未角质化犬770未角质化猪770未角质化大鼠未见报道角质化r 颊粘膜途径颊粘膜途径(Buccal Route)r 舌下粘膜途径舌下粘膜途径(
4、Sublingual Route)r 局部给药局部给药(Local delivery)主要剂型：凝胶剂，软膏和溶液剂。国外：口腔粘膜全身给药制剂 止吐安定药马来酸丙氯拉嗪，镇痛药丁丙诺非等等;国内：局部给药 替硝唑 醋酸地塞米松(意可贴)。H19991372非炎症性口腔溃疡、口腔扁平苔藓非炎症性口腔溃疡、口腔扁平苔藓给药部位药物剂型商品名舌下粘膜硝酸甘油舌下片Nitrostat舌下喷雾剂Lenitral Spray生物黏附片Susadrin硝酸异山梨酯舌下片Risordan咀嚼片Sorbitrate舌下喷雾剂Isocard Spray硝苯地平舌下片Adalat叔丁啡舌下片Temgesic盐酸去
5、水吗啡舌下片Apomorphine口颊粘膜普鲁氯哌嗪生物黏附片Buccastem溶液剂Tementil奥沙西泮片剂Seresta Expidet氯羟去甲安定片剂Temesta Expidet甲基睾酮片剂Metandren尼古丁咀嚼胶剂Nicorette口腔粘膜给药-吸收进入人体血液循环。优点：r 给药方便，患者用药顺应性好。r 能避免胃肠液的降解作用及肝脏的首过效应。r 可局部用药,也可发挥全身作用。r 口腔抗机械刺激性强,口腔粘膜更新修复快。r 口腔黏膜比皮肤渗透性大，且黏膜血流丰富。口腔黏膜比皮肤渗透性大，且黏膜血流丰富。口腔贴膜剂、口腔贴片剂、咀嚼片、含片、舌下含片、等。药物溶解分散生物
6、粘附材料r 薄膜状柔软固体r 惰性材料外表层背衬层、药物储库、限速膜和粘贴层构成。聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸类聚合物等高分子材料为胶体材料。聚合物的用量可显著影响胶体的柔韧性万粘附性及流变性。以卡波姆-940为基质研制了用于口腔溃疡治疗的复方替硝唑凝胶，具有水溶性特点，稠度适宜，无油腻性。具有分布广、吸收快、减少药物降解的特点。胰岛素口腔喷雾剂：该药可经口腔粘膜吸收入血，起效时间为79 min，作用时间达4h以上。胰岛素为主药、大豆卵磷脂为乳化剂的W/O/W型复合亚微乳体系的胰岛素口腔喷雾剂。DrugEnhancerResultsInsulin5%laureth-9,5%sodium salicy
7、late,5%sodium with laureth-9 EDTA,aprotininF from 0.7%-3.6%to 27%Others had no effectCalcitoninVarious bile saltsPharmacologic effects,Stability in mucosal homogenateInsulinVarious bile salts and derivatives,nonionic surfactants,sulfoxides lauric acid/PG,F from1%-4%to30%maximumInterferon1%-4%sodium
8、taurocholate,5%polysorbate 80,1%SDS,5%cyclodextrinF from 0.014%to 0.25%with sodium taurocholate.Others less effectiveLaureth-9:聚乙二醇单十二醚；Aprotinin 胰蛋白酶抑制剂Therapeutic peptide or proteinApplicationTriproamylinGlucose regulationInsulinGlucose regulationSomatostatinGlucose regulationProinsulinGlucose reg
9、ulation-InterferonViral disease/hairy cell leukemia-InterferonMultiple sclerosisGlucocerebrosidaseGauchers diseaseCerezymeType 1 Gauchers diseasePulmozymeCystic fibrosisCalcitoninsBone diseaseOxytocinLabour inductionGrowth hormoneShort stature-1 Antitrypsin-1 Antitrypsin deficiencySuperoxide dismuta
10、seRespiratory disorders口腔黏膜粘附给药：心血管药物、止痛剂、镇静剂、止吐剂、激素、糖尿病药物等各类药物的研究。：p 寻找粘附性强、刺激性小、物美价廉的粘附材料；p 延长药物在口腔的滞留时间；p 提高黏膜对药物的通透性；p 口腔粘膜长期用药的安全性。在少量水的情况下,15s内迅速崩解成细颗粒的新型固体速释剂型。主要特点：p 不需用水送服或仅用少量水送服,也不需咀嚼,药物置舌上,遇唾液即可迅速崩解,随吞咽入胃而起效。p 方便如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境中的患者用药。p 药物主要在胃或消化道被吸收。符合片剂要求,在口腔迅速崩解、无沙砾感、口感良好、易吞咽、对口腔粘膜无刺激
11、、有适宜的崩解时限或适宜的溶出度。口腔崩解片：选择合适的快速崩解剂,制成片剂既有一定的硬度,又有一定的疏松度。口腔崩解片的制剂工艺：冷冻干燥法(Zydis法)和直接压片法。低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、交联羧甲淀粉钠(CCSNa)等。微晶纤维素提高口崩片的抗张强度,增大用量可以增强片剂硬度；颗粒溶胀性差,用量过大时,会使口崩片在口腔中产生沙砾感。MCC(可压性)+L-HPC(溶胀性)效果理想。药物崩解剂工艺对乙酰氨基酚MCC/PPVP/CCNa直接压片法镁加铝MCC/甘氨酸直接压片法乙水杨酰胺MCC/L-H
12、PC直接压片法美克洛嗪MCC/L-HPC直接压片法维生素CMCC/L-HPC直接压片法水杨酰胺MCC/CCNa直接压片法酮洛酚EC/甘氨酸湿法制粒主药崩解剂制备工艺对乙酰氨基酚MCC/PPVP/CCNa直接压片法镁加铝MCC/甘氨酸直接压片法乙水杨酰胺MCC/L-HPC直接压片法美克洛嗪MCC/L-HPC直接压片法维生素CMCC/L-HPC直接压片法乙水杨酰胺MCC/CCNa直接压片法酮洛酚EC/甘氨酸湿法制粒在鼻腔内使用,经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂。p 药物吸收后直接进入体循环无肝脏首过效应不存在消化液对药物的降解作用吸收完全;p 鼻粘膜下血管、淋巴管十分丰富,交织成网,粘膜又薄药
13、物吸收极好的条件药物吸收十分迅速,起效时间快;p 患者顺应性好,适用于需进行长期用药的患者,对儿童、吞咽因难及昏迷患者,鼻腔给药较为方便；p 大分子药物生物利用度通过吸收促进剂的应用来提高；p 胃肠道难以吸收的强亲水性药物有利于鼻腔给药。p 口服个体差异大而生物利用度低的药物；p 口服易破坏或不吸收,以注射剂供应的药物。鼻腔给药新制剂国内 富马酸酮替芬鼻腔喷雾剂、复方色甘酸钠鼻喷雾剂、糠酸莫米松鼻腔喷雾剂、曲安奈德鼻喷雾剂、葡萄糖酸锌喷鼻剂、鼻立通吸入剂、复方薄荷脑鼻用吸入剂、盐酸西替利嗪滴鼻液等。国外 舒马普坦、佐米曲普坦、麦角胺、布托啡诺、雌二醇、去氨加压素、布舍瑞林和降钙素等。硬腭软腭腭
14、垂咽鼓管鼻孔前庭下鼻甲中鼻甲上鼻甲额窦筛 骨蝶状骨窦后鼻孔咽扁桃体鼻腔中各壁上都有鼻粘膜，人体鼻内的总容积是15ml,鼻粘膜面积为150 cm2,鼻粘膜上还有众多的纤毛,可增加药物吸收的有效面积。鼻粘膜厚度是24mm,在某些突出部位的鼻粘膜厚达5mm。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网,可以使体液迅速通过血管壁。药物经鼻腔毛细血管吸收后,直接进入体循环,而不经过门-肝系统,避免了肝脏的首过效应。鼻腔上部的粘膜比鼻腔底部和各鼻窦内粘膜厚,血管密集,鼻腔给药系统药物吸收的主要区域。鼻腔的腺体含有浆液和粘液分泌细胞,分泌浆液和粘液到鼻腔表面,鼻粘液覆盖在鼻粘膜上,鼻粘液含有约 95%
15、97%的水和2%3%的蛋白质。蛋白质：包括糖蛋白、蛋白水解酶、分泌蛋白、免疫球蛋白和血浆蛋白,蛋白水解酶是影响药物鼻腔吸收的重要因素之一。鼻腔粘液的 pH 值:5.56.5,蛋白水解酶的最适pH,若采用改变粘液 pH 的方法来抑制蛋白水解酶的活性,可能会增大细菌感染的可能性。药物经鼻粘膜吸收入血,同时从外鼻孔向后到达鼻腔与颅腔间鼻腔与颅腔间的筛孔的筛孔,此处是血脑屏障中组织屏障作用最弱的部位,有利于难以透过血脑屏障的药物直接进入颅内。药物的鼻粘膜吸收：被动吸收过程,Mr 1000 的药物,脂溶性药物容易被吸收,生物利用度高,一般可接近100%,静注相似。药物经鼻粘膜给药：通过嗅神经与嗅粘膜上皮
16、两条通路直接吸收入脑,且具体吸收通路的选择有药物依赖性。嗅粘膜上皮通路：多数小分子经鼻腔吸收入脑的途径,且吸收速度较嗅神经通路快。胞饮或扩散作用：药物分子经粘膜上皮嗅神经元受体细胞以外的其它区域,进入支持细胞和腺细胞,也可穿过细胞间隙进入细胞间液。生理屏障：鼻粘膜厚度、水溶性细胞间隙、粘膜的脂质双分子层等。主要理化性质：主要理化性质：1.药物的脂溶性：2.药物的分子量药物：3.电荷 4.溶液pH和渗透压：鼻黏膜纤毛清除率、鼻腔的病理学状态（如感染、过敏、鼻腔阻塞等等均会影响黏膜或纤毛的正常功能）、环境因素（温度、湿度）、鼻腔内酶对药物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速。药物剂型因素药物剂型因素：药物的理化性质、黏膜刺激性、渗透率、黏性、密度、给药浓度和体积、药物的剂型。：液滴或粉末的颗粒大小、药物的沉积部位和形式、用药后药物从鼻腔的流失（药物进入口腔或从鼻孔流出）。p:Mw较大的肽类和蛋白质类药物。(胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、脂肪酸、蛋白酶抑制剂)p 生物粘附性的亲水凝胶或微球制剂生物粘附性的亲水凝胶或微球制剂:鼻粘膜与药物接触时间延长。p 许多药物与辅料对鼻腔纤毛运动有不良影响,引
