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1、结直肠癌肝转移新辅助治疗研究进展及挑战1 .新辅助化疗的临床意义：EORTC40983(EPOC)等多项研究证实，围手术期化疗在可切除CRLM患者中应用获得更佳的无进展生存率(progression-freesurvivalrPFS)o此后，包括美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncologyzESMO)以及中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO)在内的多项结直癌诊治指南均将新辅助化疗加入至可切除CRL
2、M患者的推荐治疗中，相较于直接手术，通过术前治疗可以达到更好的手术切除率，从而使患者更大程度地获益。各指南对于新辅助化疗在可切除CRLM患者中的作用观点基本一致，新辅助化疗优点主要包括：(1)可早期消灭微转移病灶，增加完全手术切除(RO)的机会，增加术后剩余肝脏体积;(2)保证足够肿瘤安全切缘；(3)提供生物学窗口期，即根据肿瘤对化疗的敏感性，预测预后及指导术后化疗方案的选择，筛选出快速进展者以避免不必要的局部治疗。潜在的问题则包括：(1)错过”手术机会的窗口期”，部分患者由于肿瘤对化疗不敏感出现早期进展，或者化疗使肿瘤获得临床完全缓解(clinicalcompleteresponsefcCR
3、)而导致手术范围的确定变得异常困难；(2)化疗诱导的肝损伤有可能增加手术难度及术后并发症。总的来看，新辅助化疗对可切除CRLM患者而言有利有弊，如何选择新辅助化疗获益人群，给予适宜的化疗方案，从而提高CRLM的生存状况，是目前研究的重点，也是完善CRLM治疗需解决的问题。2 .初始可切除CRLM新辅助化疗获益人群探索：CRLM患者新辅助化疗最经典的EPOC研究入组标准为可切除肝转移(同时性或异时性).1-4个病灶、无肝外转移，结果显示，围手术期给予以奥沙利粕为基础的FOLFOX方案(奥沙利粕+亚叶酸钙+氟尿口密碇)组对比单纯手术组患者3年PFS提高了9.2%(42.4%比33.2%,P=0.0
4、25)。EPOC研究中位随访8.5年后的最终结果显示，围手术期化疗组较单纯手术组5年OS(51.2%比41.8%,P=0.34)有改善趋势，但差异无统计学意义。Pinto等对两个肝胆中心数据库中676例既往接受CRLM手术的患者，根据是否进行新辅助治疗进行对比分析，也得到了类似结果。而后Wang等进行的一项荟萃分析，纳入了10项研究、共1896例患者，同样证实与单纯手术相比，接受围手术期化疗的患者在无病生存率(disease-freesurvival,DFS)方面有显著获益(95%CI:0.72-0.91zP=0.0007),但在OS方面差异却没有统计学意义(95%CI:0.77-1.01,P
5、=0.07)oCRLM新辅助化疗PFS获益最终未能转化为总生存获益，这一现象促使研究者对其真实获益人群进一步思考。Sorbye等对EPOC研究的进一步分析，发现癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)水平升高的CRLM患者对围手术期FOLFOX的治疗更为受益。Adam等针对1471例单发、异时性CRLM患者进行的回顾性分析则表明，术前化疗对肿瘤低危复发风险的患者获益较小。这些发现促使越来越多的研究尝试对可切除CRLM患者进行风险分层。目前临床最为常用的是纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MemorialSloan-KetteringCancerCenter,MSKCC)学者F
6、ong等提出的复发风险评分(clinicalriskscore,CRS),其主要包括5个参数:原发肿瘤淋巴结阳性、同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间12个月、肝转移肿瘤数目1个、术前CEA水平200gL和转移肿瘤最大直径5cm;每个项目为1分，CRS评分02分为低危，35分为高危，评分越高，术后复发风险越大。荷兰一项回顾性研究分析了363例根据CRS分层(3分为高危，3分为低危)后接受单纯手术或新辅助化疗后接受手术的OS差异。结果提示，与单纯手术相比，新辅助化疗显著延长了高危组患者的生存时间(46个月比33个月zP=0.004)z而低危组两者差异无统计意义(65个月比54个月，P=0.3
7、1)o国内一项纳入18项研究、涉及6254例患者的荟萃分析结果同样显示,新辅助化疗能够明显改善高危复发风险患者的长期生存(95%CI:0.55-0.87rP0.05)o另外，我国学者还在CRS基础上提出了肿瘤生物学评分（tumorbiologyscore,TBS）的概念,其结合了CRS评分+基因状态（KRAS基因突变）+化疗敏感性，构成了TBS系统；多因素Cox回归分析显示，CRLM患者术前CRS评分2分、KRAS基因突变、化疗反应差是预后独立危险因素；作为一个术前患者分层系统而言，如将上述因素各分配1分，则总分3分可作为术后长期生存的预测指标。故我国2019年发表的CSCO结直肠癌诊疗指南推
8、荐对于CRS评分低危患者（02分），建议直接手术，术后进行辅助化疗；而对于CRS评分高危患者（35分），则建议先行新辅助化疗，再行手术或其他局部治疗，术后辅助化疗。ESMo共识也做出了类似推荐3 .初始可切除CRLM新辅助化疗方案：对于初始可切除的CRLM新辅助化疗方案，各大指南的推荐包括以奥沙利笆为基础的FOLFOX/CapeOX以伊立替康为基础的FOLFIRK伊立替康+亚叶酸钙+氟尿。密陡），以及三药联用Folfoxiri方案（伊立替康+奥沙利粕+亚叶酸钙+氟尿哪碇）,其中FoLFoX方案为EPoC研究中新辅助化疗方案。Vigan6等对LiverMetSurvey数据库相关数据进行分析，结
9、果提示，化疗方案的选择在肿瘤进展风险中起着重要作用。与其他化疗方案相比，术前基于氟尿呦定（22.7%比6.8%zP0.0001）或伊立替康（14.9%比7.2%,P0.0001）的化疗方案可能增加疾病进展的风险而奥沙利柏则降低了这一风险（5.6%比12.0%,P0.0001）,提示以奥沙利柏为基础的新辅助化疗方案可能更具有优势。目前各大指南也均将奥沙利钳为基础的FOLFOX/CapeOX方案作为可切除CRLM患者的首选或一线方案。2018版CSC。结直肠癌诊疗指南建议新辅助化疗方案首选推荐奥沙利笆为基础的方案(FOLFOX/CapeOX);但根据个体情况,若患者原发病灶辅助化疗结束后12个月内
10、出现肝转移或外周神经毒性未完全缓解,可考虑FOLFIRI方案。NCCN指南也将FOLFOX/CapeOX作为同期或分期CRLM新辅助化疗的首选方案，FOLFIRI为2B类推荐方案。另外，V308研究评估了转移性结直肠癌患者双药化疗的给药顺序，A组(F0LFIRI/F0LF0X6)患者与B组(F0LF0X6/F0LFIRI)患者的中位OS分别为21.5个月和20.6个月，两组比较差异无统计学意义，两方案可互为一、二线。细看该研究，二线治疗使用F0LF0X6方案的中位PFS为4.2个月，显著优于二线治疗使用FOLFIRI的2.5个月(P=0.03)；A组(F0LFIRI/F0LF0X6)患者的肿瘤
11、可切除率及RO切除率分别为9%和7%,显著低于B组(F0LF0X6/F0LFIRI)的22%(P=0.02)和13%(P=0.26)。因此，临床对于晚期肠癌治疗方案的选择可以根据治疗目标决定。将以上结果外延至可切除CRLM新辅助治疗，更高RO切除率则是首要目标，而一线FOLFOX方案可以带来更高的RO切除率。2019年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncologyzASCO)报道的FOxTROT研究显示z在局部晚期结肠癌治疗中，使用FOLFOX/CAPOX方案进行新辅助治疗显著降低非RO切除率(新辅助组对直接手术组：4.8%比11.1%zP=0.001)o
12、新辅助治疗对于提高RO切除率这一作用在早期及晚期肠癌治疗中保持一致。2016年ESMO指南除了推荐FOLFOX/CapeOX方案外,还推荐FOLFOXIRI方案。尽管该三药方案推荐度为V级(最低证据等级)，但临床专家对此共识度75%。TRIBE系列研究证实，FOLFOXIRI联合贝伐单抗可以带来更高的客观缓解率(objectiveresponseratezORR)、PFS及OS26l27oFOLFOXIRI联合贝伐单抗对比FOLFIRI联合贝伐单抗可以显著提高早期肿瘤退绩62.7%比51.9%,P=0.025而肿瘤缓解深度43.4%比37.8%,P=0.003),各大指南已将此方案推荐为mCR
13、C特定人群的一种前期治疗选择。笔者认为，对于右半结肠、肿瘤负荷大、BRAF及RAS基因突变且体力状态好的患者，三药联合靶向可进一步改善其预后。总之，针对具体的临床实践，新辅助化疗方案的选择还需考虑患者的化疗史，CRLM是同时性还是异时性，以及各方案的反应率和安全性等问题4,初始可切除CRLM新辅助化疗的疗程：对于CRLM患者而言，手术完全切除是治愈疾病的最佳手段。新辅助化疗对于可切除CRLM的作用在于控制病灶提高手术根治性切除率，根据化疗反应指导术后化疗方案的选择，而并非追求肿瘤的完全缓解(completeresponse,CR)。化疗周期延长，化疗药物导致的肝损伤可能增加手术难度及术后并发症
14、。一项单中心回顾性研究显示，新辅助化疗超过6个周期是出现化疗肝损伤的高危因素。化疗时间6个周期的患者术后并发症的发生率为54%,而6个周期的患者仅19%。奥沙利笆和伊立替康均可能引发肝实质不同的组织学改变（奥沙利笆与肝窦扩张相关，伊立替康与脂肪性肝炎相关）。另一方面，化疗周期延长可能导致肿瘤灶出现临床完全缓解，进而使手术范围难以确定。研究发现，术前化疗周期数的增多是出现影像学消失病灶的重要因素。虽然化疗后的CR是CRLM患者预后好的重要预测因素，但应该在肝转移灶消失前进行切除，尽量避免发生CRo中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南及NCCN指南均建议，为减少化疗导致肝脏毒性的发生，新辅助化疗原
15、则上不超过6个周期，一般建议23个月，且需要MDT团队的密切监控，寻找最佳的手术干预机会结直肠癌新辅助化疗面临的挑战1 .可切除标准未有定论：目前，围手术期化疗已被国内外多项肠癌诊治指南列为可切除CRLM患者的标准治疗之一，但评判病灶是否何切除”的标准却一直在演变。随着诊治理念的更新以及肝脏切除技术的进步，CRLM外科学可切除的范畴在不断扩大，肝转移灶的大小、数目、部位和分布等已不再是判断CRLM患者是否适宜手术的单一决定因素。笔者认为，可切除标准包括：（1）所有病灶可RO切除；（2）保留足够的功能性肝组织和至少1支静脉血管(剩余肝脏容积30%40%);(3)无肝外转移，或肝外病灶局限且可以达
16、到RO切除。对于肝转移合并肺转移是否可切除,要分为以下两种情况处理(1)当肝转移伴有弥散性肺部转移时，肿瘤生物学行为差，即使进行肝切除也不能带来太多获益，不建议切除肝转移灶；(2)当肺部转移灶较局限，而肝转移灶负荷高时，建议行肝转移灶切除。2016年ESMO指南提出从”技术性可切”和“肿瘤生物学行为可切”两个维度去思考：将技术可切分为“容易“和“困难”两个标准，而肿瘤生物学行为分为“极好好二”差”3个标准，对于技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的转移性结直肠癌推荐进行新辅助治疗。目前，临床实践更多参考此模式对初始可切除的CRLM患者是否进行新辅助治疗进行筛选，而这种可切除的判定有赖于团队进行综合评估。目前，各指南均推荐CRLM患者进入MDT诊治模式。MDT模式是对CRLM诊疗由“一对一到“多对一”的优化，明显改善该患者人群长期生存。据报道，英国对晚期CRLM实施MDT模式后，5年OS从19
