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1、万古霉素万古霉素VSVS利奈唑胺和替考拉宁利奈唑胺和替考拉宁目目 录录 万古霉素简介 体外抗菌作用 临床疗效 安全性 治疗指南 小结万古霉素简介万古霉素简介 是微生物发酵产生的天然抗生素 是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物 有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS感染的一线用药 迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌体外抗菌作用体外抗菌作用万古霉素抗菌谱万古霉素抗菌谱 对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：葡萄球菌属 链球菌属 肠球菌属 革兰阳性杆菌 棒状杆菌 厌氧菌 艰难梭菌 对革兰阴性菌没有活性万古霉素抗菌素作用机制万古霉素抗菌素作用机制 稳可信属
2、快效杀菌剂杀菌剂 稳可信具有三重三重作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步 与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接 转糖作用发生障碍2.影响细菌细胞膜的通透性3.抑制细菌孢浆中RNA的合成 国内葡萄球菌对万古霉素始终保持国内葡萄球菌对万古霉素始终保持100%100%敏感率敏感率 葡萄球菌菌株数葡萄球菌菌株数R%I%S%1998-199915270%0%100%2000217710%0%100%2001326160%0%100%2002475750%0%100%2003599010%0%100%2004-20056138750%0%100%200
3、5-20067135500%0%100%1998-2006全国细菌耐药监测结果全国细菌耐药监测结果1、李家泰,Allan J Weinstein,杨敏等.中国细菌耐药监测研究.中华医学杂志 2001;81(1):8-162-7.国家细菌耐药性监测中心监测数据总结RESIST研究中研究中31003100株耐甲氧西林株耐甲氧西林 葡萄球菌对葡萄球菌对1212种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率耐药率耐药率%RESIST研究中研究中207207株甲氧西林敏感株甲氧西林敏感 葡萄球菌对葡萄球菌对1212种抗生素的耐药率种抗生素的耐药率耐药率耐药率%RESIST研究的结论研究的结论3307株葡萄球菌中：株葡
4、萄球菌中：-除一株MRCNS，所有菌株对万古霉素保持100%敏感-无论对甲氧西林耐药还是对甲氧西林敏感的葡萄球菌对替考拉宁存在不同程度耐药，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌-MRCNS对替考拉宁的耐药性高，其中耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)对替考拉宁的耐药率高达48.2%-对甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌(MSSH)对替考拉宁的耐药率达38.5%利奈唑胺耐药情况利奈唑胺耐药情况 利奈唑胺上市不久就发生耐药的报道 总体来说,利奈唑胺对于葡萄球菌和肠球菌保持较高的抗菌活性,报导的耐药菌株多为肠球菌,也有少数关于利奈唑胺对葡萄球菌不敏感的报导。8 8、ExpertOpin.pharmacother.(2
5、005)6(13):2315-2326临临 床床 疗疗 效效万古霉素临床适应症万古霉素临床适应症适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染：败血症 感染性心内膜炎 骨髓炎 关节炎 灼伤、手术创伤等浅表性继发感染 肺炎 肺脓肿 脓胸 腹膜炎 脑膜炎万古霉素治疗金葡菌菌血症和万古霉素治疗金葡菌菌血症和心内膜炎的临床疗效心内膜炎的临床疗效9-169-16文献来源文献来源疾病疾病病例数病例数有效率有效率Levine9心内膜炎心内膜炎3582.8%Esposito10心内膜炎心内膜炎5080.0%Levine9心内膜炎心内膜炎1782.4%Craven11菌血症菌血症1973.6%E
6、sposito12菌血症菌血症9286.9%Kirby13败血症败血症3372.7%Myers14菌血症菌血症1586.7%Coppens15菌血症菌血症887.5%Sorrell16菌血症菌血症1172.7%9 Ann Int Med 115:674 10 JAMA 238:1756 11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 12 J Infect Dis 147:137 13 NEJM 262:49-55 14 Ann Int Med 97:330-338 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36 16 Ann Int Med 9
7、7:344替考拉宁治疗重症感染的疗效替考拉宁治疗重症感染的疗效资料来源资料来源疾病疾病剂量剂量/天天病例数病例数有效率有效率Calain P17金葡菌金葡菌菌血症菌血症3 mg/kg650%Lerner 18金葡菌金葡菌菌血症菌血症6 mg/kg9100%USA-1 18金葡菌金葡菌菌血症菌血症6 mg/kg6080.0%USA-2 18金葡菌金葡菌菌血症菌血症6 mg/kg1421.4%USA-3 18金葡菌金葡菌菌血症菌血症30 mg/kg4985.7%Liu 19金葡菌金葡菌菌血症菌血症6 mg/kg2085.0%17 J Infect Dis 1987;155(2):187-91 18
8、 Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1):S1-S30 19 Clin Drug Invest 1996;12:80-7替考拉宁治疗金葡菌替考拉宁治疗金葡菌 心内膜炎的疗效心内膜炎的疗效20-24资料来源资料来源疾病疾病剂量剂量/天天病例数病例数有效率有效率Davey20心内膜炎心内膜炎6 mg/kg1050%Rybak21心内膜炎心内膜炎6 mg/kg520%Gilbert22心内膜炎心内膜炎6 mg/kg825%Rybak23心内膜炎心内膜炎6 mg/kg1421.4%Fortun24心内膜炎心内膜炎6 mg/kg633.3%USA-323心内膜炎心
9、内膜炎30 mg/kg2176.2%20 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 21 Antimicrob Agents&Chemo 35:696 22Antimicrob Agents&Chemo 35:7923 Int J Antimicrob Chemo 4(Suppl 1);S1 24 ICC 1993,Abstract 1223万古霉素和替考拉宁的疗效比较万古霉素和替考拉宁的疗效比较同属于糖肽类抗生素，具有相似的化学结构和抗菌谱 替考拉宁临床使用少，但金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁更易产生耐药 替考拉宁较高的蛋白结合率（90-97%),使感染部位无法
10、达到有效的的药物浓度，导致对严重感染疗效不确切，需加大剂量 替考拉宁常规剂量临床疗效不理想（尤其在心内膜炎），加大剂量往往导致副反应增加 大量研究表明，稳可信与替考拉宁在引起皮疹，肾功能障碍等副反应方面无统计学差异；但替考拉宁引起的血小板减少症的发生率显著高于稳可信万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎疗效相当疗效相当25在利奈唑胺提交给FDA的临床报告中详细描述了治疗医院内肺炎的临床研究.该研究用万古霉素和利奈唑胺进行对照显示万古霉素可评价临床疗效为60%,利奈唑胺可评价临床疗效57%0 01010202030304040505060利奈唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素利奈
11、唑胺利奈唑胺万古霉素万古霉素25 ZYVOX 产品说明书信息 Distributed by Pfizer Pharmacia&Upjohn Company Divison of Pfizer Inc,NY,NY10017 LAB-0319-16.0%安安 全全 性性万古霉素和替考拉宁安全性的比较万古霉素和替考拉宁安全性的比较26,2726,27不良事件不良事件替考拉宁（替考拉宁（N=238）万古霉素（万古霉素（N=239）过敏反应过敏反应7.6%8.8%发热发热3.4%2.5%皮疹皮疹4.6%3.8%腹泻腹泻3.4%4.6%恶心恶心/呕吐呕吐3.4%3.3%听力听力/平衡功能障碍平衡功能障碍1
12、.3%1.3%肝功能损害肝功能损害1.3%1.3%肾毒性肾毒性1.7%2.1%血液系统血液系统3.8%0.8%血小板减少血小板减少a3.4%0.0%26、a p=0.007,Fishers test27、Source:Wilson,Grunberg,Neu,Int.J.Antimicrob Agents,Suppl 1:S1(1994)万古霉素和利奈唑胺万古霉素和利奈唑胺 安全性的比较安全性的比较由于万古霉素制剂的纯度显著提高，目前临床大量应用万古霉素，证实其肾毒性很少见,包括调整剂量后用于肾功能受损的病人，同时万古霉素的肾毒性具有可逆性28。而有数据表明，利奈唑胺引起的严重不良反应血小板减少
13、的病例高达35%,在肾功能损伤的病人应用利奈唑胺引起的血小板减少达到65%,29。高纯度的万古霉素具有良好的安全性28 Wakefield DS,Pfaller M,Massanari RM,Hammons GT.Variation in methicillin-resistant Staphylococcus aureus occurrence by geographic location and hospital characteristics.Infect Control.1987;8(4):151-729 Yen-Hung Lin,Vin-Cent Wu High frequency
14、of linezolid-associated thrombocytopenia Among patients with renal insufficiency.International Journal of Antimicrobial Agent 28(2006)345-351 利奈唑胺引起骨髓抑制的机制利奈唑胺引起骨髓抑制的机制3030 可能有两个不同的机制 氯霉素样骨髓抑制导致贫血 免疫介导的作用导致血小板减少30、Bernstein WB,et al.Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia.Ann Ph
15、armacother.2003;37(4):517-20.美国美国FDAFDA多次对利奈唑胺多次对利奈唑胺 发出警告发出警告 2005年向辉瑞公司发出警告信年向辉瑞公司发出警告信31 指出其广告和宣传材料夸大其词，暗示比对照药万古霉素效果好，实际并无证据 没有明确指出利奈唑胺有骨髓抑制、乳酸酸中毒和无羟色胺综合征等严重不良反应 擅自扩大适应症，应明确利奈唑胺只能用于规定情况下治疗肺炎和皮肤感染 2007年年FDA向医生发出警告向医生发出警告32 治疗导管相关感染的研究表明利奈唑胺治疗首次用药后84天内的死亡率21.5%(78/363)，而对照组为 16.0%(58/363)，差异有统计学意义，
16、要求停止用于治疗导管相关感染31、ALERT DEPARTMENT OF HEALTH&HUMAN SERVICES 32、FDA ALERT 3/16/2007治治 疗疗 指指 南南治疗指南：耐甲氧西林葡萄球菌治疗指南：耐甲氧西林葡萄球菌3333耐药菌耐药菌优选治疗优选治疗备选药物备选药物甲氧西林耐药金葡菌MRSA万古霉素替考拉宁；达托霉素；利奈唑胺；米诺环素；替加环素；夫西地酸；利福平等甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌MRSE万古霉素万古霉素比替考拉宁活性强33、Sanford Guide 2007-2008治疗指南：耐青霉素的肺炎链球菌治疗指南：耐青霉素的肺炎链球菌3434肺炎链球菌肺炎链球菌优选治疗优选治疗备选药物备选药物对青霉素G耐药(MIC0.1但1.0)头孢曲松或头孢噻肟亚胺培南、头孢吡肟、头孢泊肟、头孢呋辛、莫西沙星、左氧氟沙星等对青霉素G耐药(MIC2.0)万古霉素利福平头孢曲松、大剂量头孢噻肟、大剂量氨苄西林、亚胺培南、莫西沙星、左氧氟沙星等对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、复方磺胺耐药万古霉素利福平莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星等；60-80%菌株对克林霉素敏感34:S
