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1、受体阻滞剂与慢性受体阻滞剂与慢性收缩性心衰收缩性心衰影影响响心心肌肌功功能能心肌缺血心肌缺血左心功能不全左心功能不全高血压高血压左室重构左室重构神经激素过度激活神经激素过度激活血管收缩阻抗血管收缩阻抗心率心率心肌耗氧量心肌耗氧量恶性循环恶性循环一、探索一、探索1.19621966年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用2.19661973年，提出应关注心肌能量负荷年，提出应关注心肌能量负荷两种不同的观点：两种不同的观点：1.通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症状的改善，但对长期预后没有改善状的改善，但对长期预后没有改善;2.通
2、过代谢途径，即用通过代谢途径，即用阻滞剂改善心肌能量负荷，阻滞剂改善心肌能量负荷，虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后明显改善。明显改善。当时多数人支持第一种观点当时多数人支持第一种观点March 1973 NYHA IVMarch 1974 NYHA II男男 58 y 应用应用阻滞剂的第一个扩张型心肌病阻滞剂的第一个扩张型心肌病Waagstein F Br Heart J 1975;32:10221.1975年开始发表关于年开始发表关于阻滞剂治疗慢性心衰的文章阻滞剂治疗慢性心衰的文章2.1979年又在年又在Lancet柳叶刀柳叶刀上发表的
3、一篇论著，上发表的一篇论著，首次报道了一个小样本的对照研究，证实了首次报道了一个小样本的对照研究，证实了阻滞阻滞剂对生存率的改善作用：剂对生存率的改善作用：常规治疗组常规治疗组12例：洋地黄例：洋地黄+利尿剂；利尿剂；阻滞剂治疗组阻滞剂治疗组24例：常规基础上例：常规基础上+阻滞剂；阻滞剂；结果：结果：3年后常规治疗组全部死亡，而年后常规治疗组全部死亡，而阻滞剂治阻滞剂治疗组疗组25%患者生存。患者生存。二、里程碑研究二、里程碑研究1.MDC研究：研究：阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机、阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机、双盲、安慰剂对照的研究（美托洛尔）双盲、安慰剂对照的研究（美托洛尔）2.US
4、carvidilol研究：首个采用的研究：首个采用的阻滞剂治疗阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验（卡维地洛）的多中心临床试验（卡维地洛）3个超过个超过2000人的大规模双盲、安慰剂对照的人的大规模双盲、安慰剂对照的多中心临床试验多中心临床试验n CIBIS-研究：心功能不全研究：心功能不全比索洛尔比索洛尔研究研究 （Lancet 1999）n MERIT-HF研究：研究：美托洛尔美托洛尔控释控释/缓释剂型应用于心缓释剂型应用于心衰的随机干预试研究衰的随机干预试研究 （Lancet 1999）n CORPERNICUS（哥白尼）研究：（哥白尼）研究：卡维地洛卡维地洛对重对重度慢性心力衰竭患者生存率
5、的影响度慢性心力衰竭患者生存率的影响 （N Engl J Med 2001）受体阻滞剂治疗心衰的主要试验受体阻滞剂治疗心衰的主要试验患者患者(n)随访年限随访年限(年年)NYHA 分级分级LVEF(%)MDC3831IIIII 40US Carvedilol Trials10947.5IIIII 35CIBIS-II26471.3IIIII 35MERIT-HF39911IIIII 40COPERNICUS228910.5IV 25US Carvedilol Study(美国卡维地洛研究美国卡维地洛研究)卡维地洛卡维地洛n=696n=696安慰剂安慰剂n=398n=398存存活活天天0 050
6、50100100150150200200250250300300350350400400危险度下降危险度下降=65%p0.001Packer et al(1996)Packer et al(1996)0.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91.01.0CIBIS-II(心功能不全心功能不全比索洛尔研究比索洛尔研究)1.双盲双盲,安慰剂对照安慰剂对照,随机死亡率研究随机死亡率研究2.20个欧洲国家个欧洲国家274个研究中心，个研究中心，2,647 例患者例患者3.在标准治疗的基础上加用比索洛尔在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂利尿剂+ACEI)4.研究时间研究时间:199
7、5.11.1998.3.5.提前终止时间提前终止时间:March 05,1998 6.平均随访时间平均随访时间:1.3 0.5 yearsCIBIS-II 主要入选标准主要入选标准n 各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者n NYHA心功能心功能 III or IV级级n ACEI和利尿剂治疗病情稳定的患者和利尿剂治疗病情稳定的患者n 年龄年龄18 80 岁岁n LVEF35%试验概况试验概况CIBIS-II 心功能不全比索洛尔研究设计心功能不全比索洛尔研究设计7.5010.005.003.752.501.25W1W2W3W4W5W6W7W8W9
8、W10 W11W12 W13 W14W15 W16 Week比索洛尔剂量比索洛尔剂量(mg)无导入期无导入期 根据患者耐受性调整剂量根据患者耐受性调整剂量CIBIS-II:心功能不全比索洛尔研究存活率心功能不全比索洛尔研究存活率CIBIS II Investigators and Committees,Lancet 1999,353:9131.00.80.600200400600800Time after inclusion(days)Bisoprolol:156 deaths(n=1327)Placebo:228 deaths(n=1320)log rank test,p 0.0001降低全
9、因死亡率降低全因死亡率34%(p0.0001)存活存活CIBIS II ：主要研究结果：主要研究结果比索洛尔治疗组显著降低比索洛尔治疗组显著降低:1.全因死亡率全因死亡率 by 34%(p0.0001)2.猝死猝死 by 44%(p0.0011)3.所有原因住院率所有原因住院率 by 20%(p0.0006)4.因心衰加重的住院率因心衰加重的住院率 by 36%(p0.0001)P主要终点主要终点全因死亡全因死亡 次要终点次要终点 所有原因住院所有原因住院 心血管性死亡心血管性死亡 两者联合终点两者联合终点 探索分析探索分析 猝死猝死 心衰加重住院心衰加重住院 17 39 12 35 6 18
10、12 33 9 29 4 120.66(0.540.81)0.80(0.710.91)0.71(0.560.90)0.79(0.690.90)0.56(0.390.80)0.64(0.530.79)0.0001 0.0006 0.0049 0.0004 0.0011 0.0001安慰剂安慰剂(n=1320)(%)比索洛尔比索洛尔(n=1327)(%)危险比危险比(95%CI)MERIT-HF:阻滞剂提高心衰患者生存率阻滞剂提高心衰患者生存率卡维地洛卡维地洛安慰剂安慰剂Packer et al(2001)月月003691215182110090806070危险度下降危险度下降=35%存存活活p=
11、0.00013COPERNICUS（哥白尼）（哥白尼）研究研究降低重度心衰降低重度心衰(NYHA IIIIV)患者死亡危险患者死亡危险COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率降低重度心衰病人死亡率观察时间观察时间N Engl J Med 2001;344:1651-8高危亚组高危亚组(安慰剂组年死亡为安慰剂组年死亡为28.5%)N Engl J Med 2001;344:1651-8COPERNICUS研究结果研究结果危险度下降危险度下降P值值全因死亡率全因死亡率35%0.0001死亡或任何原因的住院死亡或任何原因的住院24%0.001死亡或心血管原因的住院率死亡或心血管原因的住院率27%
12、0.0001死亡或因心衰的住院率死亡或因心衰的住院率31%0.0001CIBIS-IIMERIT-HFCORPERNICUS三、不可取代的降低猝死的作用三、不可取代的降低猝死的作用1.心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析，在亚组分析，在NYHA、级患者中猝死级患者中猝死分别占心衰死因的分别占心衰死因的64%、59%和和33%。2.而而受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率低猝死率41%44%，这是其他药物所未有的，也，这是其他药物所未有的，也正是正是受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取
13、代受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代的有力证据。的有力证据。The MERIT-HF Study Group,ACC,March 1999死亡数死亡数n=232(1个病例无法确定死因个病例无法确定死因)MERIT-HF 试验结果：死亡情况试验结果：死亡情况心衰心衰心脏性猝死心脏性猝死心脏性猝死心脏性猝死 心衰心衰26%心脏性猝死心脏性猝死33%NYHA IINYHA IIINYHA IV心衰心衰56%其它其它24%其它其它15%其它其它 11%64%12%59%死亡数死亡数n=103死亡数死亡数n=27CAPRICORN(摩羯星摩羯星)研究研究1.目的：急性心梗后伴左心室功能障碍者应用卡维
14、地目的：急性心梗后伴左心室功能障碍者应用卡维地洛对发病率和死亡率的影响洛对发病率和死亡率的影响2.设计：随机，双盲，安慰剂对照设计：随机，双盲，安慰剂对照3.患者：患者：1959例（例（975人服用卡维地洛人服用卡维地洛,984人服用安人服用安慰剂）慰剂）4.随访：平均随访：平均1.3年年CAPRICORN：全因死亡率全因死亡率The CAPRICORN Investigators.Lancet.2001;357:1385-1390.00.511.52YearsProportion Event-free23%(2%,40%)P=0.031Risk Reduction0.501.000.900.
15、700.600.80Mortality rates:Placebo 15%;Carvedilol 12%.Carvedilol n=975Placebo n=984存活存活CAPRICORN：心血管死亡率：心血管死亡率The CAPRICORN Investigators.Lancet.2001;357:1385-1390.25%P=0.024Risk reduction(4%,42%)Proportion Event-free00.51.01.52.0Carvedilol n=975Placebo n=98401.000.900.700.600.80YearsCardiovascular m
16、ortality rates:Placebo 14%;Carvedilol 11%CAPRICORN研究其它结果研究其它结果治治疗疗益益处处p-值值猝死率猝死率26%0.098心血管原因死亡率心血管原因死亡率30%0.002非致命性再梗率非致命性再梗率41%0.014心衰患者心衰患者-受体阻滞剂试验对受体阻滞剂试验对死亡率的影响死亡率的影响-受体阻滞剂受体阻滞剂更差更差更好更好1.00.50.75总计总计0.91CIBIS II研究研究MERIT研究研究BEST研究研究0.670.680.640.74过去的研究过去的研究哥白尼研究哥白尼研究0.65Resolvd研究研究荟萃分析包括荟萃分析包括 15,202 名患者名患者 2,243名死亡名死亡四、四、阻滞剂阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的机制治疗慢性收缩性心衰的机制n 慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活系
