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1、积极谨慎使用他汀-中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南 要点解读要点解读中国成人血脂异常防治指南的产生中国成人血脂异常防治指南的产生o 结合中国人群血脂异常的特点结合中国人群血脂异常的特点 制定适合中国人的调脂策略制定适合中国人的调脂策略o 指南的要点在2006年中华心血管年会正式公布要点：从新指南的特色谈起要点：从新指南的特色谈起o个体化调脂治疗原则个体化调脂治疗原则o明确定义高危患者和治疗目标值明确定义高危患者和治疗目标值o极高危患者定义更加严格极高危患者定义更加严格o充分关注疗效和安全的平衡充分关注疗效和安全的平衡个体化调脂个体化调脂-血脂异常的治疗原则 心血管危险因素 血脂
2、水平危险评估危险评估治疗决定治疗决定心血管病心血管病“综合危险综合危险”的含义的含义n指多种心血管病危险因素所导致同一疾病的危险总和，n指多种动脉粥样硬化性疾病（本指南仅包括冠心病和缺血性脑卒中）的发病危险总和。危险评估包括其他心血管病主要危危险评估包括其他心血管病主要危险因素险因素 o高血压o吸烟o肥胖o早发缺血性心血管病家族史o年龄（男性45岁，女性55岁）o高HDL-C：保护性因素 即将发表中国成人血脂异常防治指南TC 200-239mg/dlLDL-C 120-159mg/dlTC 240mg/dlLDL-C 160mg/dl无高血压无高血压,其他因素数其他因素数3低危低危低危低危高血
3、压高血压,或或其他因素数其他因素数 3低危低危中危中危高血压高血压,且且其他因素数其他因素数 1中危中危高危高危冠心病及其等危冠心病及其等危症症高危高危高危高危*危险因素包括危险因素包括:男性、吸烟、低男性、吸烟、低HDLHDL、肥胖、肥胖*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危 即将发表中国成人血脂异常防治指南如何个体化危险分层和治疗目标1010年危险性年危险性LDL-C(mg/dl)LDL-C(mg/dl)802.071002.61303.41604.1190LDL-C(130-159)：高血压或危险因素 3无高血压且危险因素3LDL-C 160：
4、高血压或危险因素3LDL-C(130-159)：高血压且危险因素1冠心病或等危症（糖尿病，周围血管病颈动脉病和腹主动脉瘤）ACS或冠心病+糖尿病5%低危5-10%中危10-15%高危15%极高危一级预防二级预防 即将发表中国成人血脂异常防治指南严格区分高危和极高危患者严格区分高危和极高危患者高危患者高危患者LDL-C目标定为目标定为100mg/dl 极高危患者应严格控制适应症极高危患者应严格控制适应症 极高危仅包括：极高危仅包括：急性冠脉综合征病人急性冠脉综合征病人心血管疾病心血管疾病+2)糖尿病糖尿病极高危时目标为极高危时目标为15%有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化:包括缺血性脑卒中、
5、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA）等。糖尿病 BP140/90mmHg或正在接受降血压药物治疗合并3项缺血性心血管病危险因素者 即将发表中国成人血脂异常防治指南极高危患者仅包括：极高危患者仅包括：o 急性冠脉综合征急性冠脉综合征o 心血管疾病心血管疾病+糖尿病糖尿病严格控制极高危患者适应症严格控制极高危患者适应症 即将发表中国成人血脂异常防治指南目标值的特色 美国NCEP ATP指南建议：高危和极高危患者可选择的降脂目标是LDL-C70 mg/dl结论oLDL-C70 mg/dl是不切实际的目标o将高危患者定在100 mg/dl以下o仅极高危患者的目标值定在80 mg/dl以
6、下 即将发表中国成人血脂异常防治指南 研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异 阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例,第一死亡原因是癌症（1.5%vs 1.7%)TNTTNT研究主要结果研究主要结果John C.LaRosa,et al.New Eng J Med.2005;Early release 10mg 阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀P值主要心血管事件10.9%（155）8.7%（121）0.0002冠心病死亡2.5%（127）2.0%（101）0.09总死亡5.6%（127）5.5%（158）0.92TNTTNT
7、（治疗达新目标）（治疗达新目标）强化降脂不能带来更多临床获益强化降脂不能带来更多临床获益 0.0005他汀治疗无法确保他汀治疗无法确保LDL-CLDL-C水平达到水平达到70mg/dl70mg/dl p0.001p0.0011.2%1.2%8.1%8.1%7.2%7.2%0.2%0.2%5.8%5.8%5.3%5.3%0%0%3%3%6%6%9%9%80mg80mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg阿托伐他汀阿托伐他汀p0.001p0.001p0.001p0.001肝转氨酶升高肝转氨酶升高不良事件不良事件停药停药高剂量阿托伐他汀（高剂量阿托伐他汀（80mg80mg）组的肝酶异常增加了）组的肝
8、酶异常增加了6 6 倍倍不良事件和停药的发生率也明显增加。不良事件和停药的发生率也明显增加。TNTTNT研究的安全性结果研究的安全性结果John C.LaRosa,et al.New Eng J Med.2005;Early release IDEAL IDEAL 试验试验:主要终点主要终点Pedersen TR et al.JAMA 2005;294:2437-2445.强化降脂不能带来更高临床获益强化降脂不能带来更高临床获益IDEAL IDEAL 试验试验:严重不良反应严重不良反应 虽然两组严重不良反虽然两组严重不良反应发生率无差异，但应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反阿托伐他汀组因副反
9、应而永久停药的发生应而永久停药的发生率更高。率更高。1.0%vs.0.1%,1.0%vs.0.1%,Pedersen TR et al.JAMA 2005;294:2437-2445.如何看待他汀的疗效o标准剂量的所有他汀均可以达到降低标准剂量的所有他汀均可以达到降低30%-40%的幅度的幅度o目前国内上市的他汀均在标准剂量范围目前国内上市的他汀均在标准剂量范围o剂量加倍，并非疗效增加一倍，仅增加剂量加倍，并非疗效增加一倍，仅增加 6-7%他汀降低他汀降低LDL-CLDL-C水平水平30%-40%30%-40%的标的标准剂量准剂量 药物药物 剂量剂量(mg/d)LDL-C(mg/d)LDL-C
10、降低降低(%)(%)阿托伐他汀阿托伐他汀 10 3910 39 洛伐他汀洛伐他汀 40 3140 31 普伐他汀普伐他汀 40 3440 34 辛伐他汀辛伐他汀 20-40 35-4120-40 35-41 氟伐他汀氟伐他汀 40-80 25-3540-80 25-35 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 5-10 39-455-10 39-45Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239EUROASPIRE II:单独使用调脂药物只有51%胆固醇达标*总胆固醇5 5 倍或倍或 ALT 3 ALT 3 倍倍.#STATT STATT 中中3 3个退出研究中的个退出
11、研究中的1 1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+病人辛伐他汀治疗病人辛伐他汀治疗3636天后维高甘油三脂血症天后维高甘油三脂血症 1(1)1(1)+1(1)1(1)#因严重实验室检查异常退出研究因严重实验室检查异常退出研究 0(0)0(0)0(0)0(0)严重的实验室检查异常严重的实验室检查异常7(4)7(4)18(14)18(14)*与药物相关的实验室检查异常与药物相关的实验室检查异常15(8)15(8)21(16)21(16)实验室检查异常实验室检查异常n(%)n(%)n(%)n(%)GOALLSGOALLSNon-AsianNo
12、n-Asian(N=183)(N=183)STATTSTATTAll Asian All Asian(N=133)(N=133)Cur Med Res and Opin.20(8)1235-1243肝脏疾病直接导致药物相互作用风险增加药物相互作用风险增加o我国肝炎患病率高5-10%，乙型肝炎病毒携带者总数达1.2亿多o脂肪肝：中国人中的检出率为20.8%。上海，成人脂肪肝患病率为17.3%o肝脏疾病直接影响肝酶P450系统，出现药物相互作用风险增加，药物不良作用风险增加药物相互作用的重要性o临床上常用多种药治疗。o两种或数种药物作用可能相加（协同）。o两种或数种药物作用可能抵消。o两种或数种药
13、物可能引起严重不良反应。药物相互作用例子 男性，冠心病，陈旧性心梗、心衰、肾功能不全（Cr1.7mg/dl）、房颤患者。服用氯沙坦50mg/d,华法令1mg/d（INR2.0）。以后氯沙坦增加至150mg/d，Cr上升至2.5mg/dl。在华法令剂量相同情况下，出现胃肠道出血（INR6.0）。氯沙坦增量肾功不全加重华法令血药浓度升高出血药物相互作用的表现类型o作用加强：疗效提高、毒性增大；o作用减弱：疗效降低药物相互作用影响药物的代谢（一）o酶诱导（enzyme induction)作用：一些药物可以增加肝脏合成药酶，增加另一些药物的代谢（苯巴比妥、水合氯醛、导眠能、眠尔通、苯妥英、扑米酮、卡
14、马西平、保太松、尼可刹米、乙氯维诺、灰黄霉素、利福平、螺内酯等）。酶诱导的结果使受影响药物作用减弱或缩短。药物相互作用影响药物的代谢（二）o酶抑制（enzyme inhibition)一些药物可以抑制肝脏合成药酶，或与另一药竞争某一药酶，可使另一药的代谢减少，血药浓度因而增高。（氯霉素、西咪替丁、双硫仑、异烟肼、三环抗抑郁药、吩噻嗪类、保太松、胺碘酮、丙戊酯、红霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮等）常发生药物相互作用的药物o地高辛o他汀类o华法令o西米替丁o胺碘酮与他汀代谢有关的肝酶与他汀代谢有关的肝酶P450系统系统及其诱导剂和抑制剂及其诱导剂和抑制剂CYP3A4CYP3A4CYP2C9
15、CYP2C9他汀他汀诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂他汀他汀诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，阿齐霉素三环抗抑郁药奈法唑酮，万拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，环孢霉素A他克莫司，硫氮草酮维拉帕米，胺碘酮咪达唑仑，皮质类固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑P-糖蛋白水平上的相互作用也直糖蛋白水平上的相互作用也直接导致药物间相互作用接导致药物间相互作用oP糖蛋白是参与药物吸收和分布的蛋白转运体，负责从肠道，肾脏和肝细胞
16、中主动转运药物。n地高辛是P糖蛋白的底物和抑制物n辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀均是p 糖蛋白的底物o环孢素可以竞争性抑制普伐他汀转运，从而抑制其从胆汁排泄。1.Corsini.Int J Clin Pract 2004;58:4945032.Corsini.Cardiovasc Drugs and Ther 2003;17:26585氟伐他汀药物间相互作用最少氟伐他汀药物间相互作用最少 氟伐他汀主要在氟伐他汀主要在CYP2C9代谢代谢而不是而不是 CYP3A4，同时也不是，同时也不是p-糖蛋白的底物，因此和其他他汀类糖蛋白的底物，因此和其他他汀类药物相比，药物间相互作用的危险药物相比，药物间相互作用的危险性低。性低。药物间相互作用药物间相互作用无药物间相互作用无药物间相互作用*基于标签环孢素环孢素烟酸大环内酯类抗生素 唑类抗真菌药 药物种类药物种类氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米选自 Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277.FDAFDA：
