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1、宫颈疾病规范化治疗流程宫颈疾病规范化治疗流程HPV流行病学现状流行病学现状 今年今年10月月6日首先公布的诺贝尔生日首先公布的诺贝尔生理学或医学奖上，德国人哈拉尔德理学或医学奖上，德国人哈拉尔德楚尔楚尔豪森豪森获诺贝尔奖。人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系获诺贝尔奖。人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系的明确，使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一的明确，使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一可以彻底根除的癌症。可以彻底根除的癌症。三阶梯的筛查三阶梯的筛查:细胞学细胞学+初筛初筛阴道镜阴道镜助诊助诊组织学组织学确诊确诊(金标准金标准)我们的任务我们的任
2、务HPVHPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 1.小环状双链小环状双链DNA 病毒病毒2.直径直径50-55nm 3.癌基因癌基因E6E7HPV16nL1:主要主要衣壳蛋白，衣壳蛋白，是疫苗的是疫苗的主要成分主要成分 L2:次要衣壳次要衣壳蛋白，是市售蛋白，是市售抗体的主要识抗体的主要识别位点别位点E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观成挖空细胞的外观E2：负性调节：负性调节E6和和E7，维持，维持凋亡和细胞周期凋亡和细胞周期的调控。的调控。通常在病毒发生通常在病毒发生整合（病毒整合整合（病毒整合时会破坏时会破坏E2基基因的结构）时失因的结构）时失活活
3、HPV 的主要致癌基因的主要致癌基因n E6 通过抑制通过抑制 p53而阻断凋亡而阻断凋亡n E7 通过抑制通过抑制pRB使细胞周期失控使细胞周期失控XHPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 目前世界上已发现的目前世界上已发现的110 余种余种HPV,大约大约35 种型别涉及种型别涉及生殖道感染，生殖道感染，约约2020种与肿瘤有关种与肿瘤有关。根据不同型别。根据不同型别HPV 与癌发与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型生的危险性高低分为高危型和低危型2 种。种。危险性危险性型别型别引起疾病引起疾病高危型高危型高危型高危型HPV16,18,31,33,35,39,45 51,52,56,5
4、8,59,68,73,82 等等 高度子宫颈上高度子宫颈上皮内瘤样变皮内瘤样变(CIN、)和宫颈癌和宫颈癌低危型低危型HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,cp6108 等等 生殖道尤其是生殖道尤其是阴道下部及肛阴道下部及肛周皮肤的湿疣周皮肤的湿疣类病变和低度类病变和低度子宫颈上皮内子宫颈上皮内瘤样变瘤样变(CIN)性接触传播性接触传播丈夫阴茎丈夫阴茎HPV的存在可使妻子的存在可使妻子宫颈受染的危险增加宫颈受染的危险增加9倍，相同的倍，相同的HPVHPV亚型可亚型可以在性伴侣中检出，与此相反，处女通常是以在性伴侣中检出，与此相反，处女通常是检测不到检测不到HPV
5、HPV感染感染 直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式 母婴传播母婴传播母亲生殖道的母亲生殖道的HPV感染也可以传感染也可以传播至她们的婴儿的口腔中播至她们的婴儿的口腔中 HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 HPV感染后可以激发机体产生特异性体感染后可以激发机体产生特异性体液免疫和细胞免疫。液免疫和细胞免疫。针对衣壳蛋白针对衣壳蛋白L的的IgG和和IgA中和抗体在中和抗体在病毒感染的早期较为重要，病毒感染的早期较为重要，针对早期蛋白的细胞免疫反应对最终清针对早期蛋白的细胞免疫反应对最终清除病毒可能更为重要。除病毒可能更为重要。HPV 病毒学的基础知识病毒
6、学的基础知识HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 宫颈癌的预防性疫苗，在经历长达十多年宫颈癌的预防性疫苗，在经历长达十多年的临床研究后，终获美国的临床研究后，终获美国FDA批准上市。它批准上市。它包括已净化并且未激活的来自包括已净化并且未激活的来自4种最常见的种最常见的HPV类型的蛋白质：低危型类型的蛋白质：低危型HPV6、11型和高型和高危型危型HPV16、18型。型。HPV 病毒学的基础知识病毒学的基础知识 目前上市的四价和二价目前上市的四价和二价HPV预防性疫苗预防性疫苗对对已感染此种已感染此种HPV亚型亚型的女性毫无保护作用，的女性毫无保护作用，而且也而且也不能防止已接种者感染其它
7、不能防止已接种者感染其它HPV亚型亚型，不过中国食品药品管理局对两家公司提出的不过中国食品药品管理局对两家公司提出的注册申请，目前仍在审批之中，但是，注册申请，目前仍在审批之中，但是，中国中国女性需要适合自己的宫颈癌疫苗。女性需要适合自己的宫颈癌疫苗。23 890(筛查人数筛查人数)细胞学细胞学(-)HPV(-)21 409细胞学细胞学(+)HPV(-)488细胞学细胞学(-)HPV(+)370细胞学细胞学(+)HPV(+)523阴道镜检查阴道镜检查533无病例无病例发现发现发现发现3例例发现发现59例例发现发现114例例HPV分型检测应用（分型检测应用（1）-筛查筛查北大医院北大医院1000
8、1000例，例，HPVHPV阳性率阳性率75.3%75.3%HR-HPV71.3%;LR-HPV10.6%;M-HPV6.8%HR-HPV71.3%;LR-HPV10.6%;M-HPV6.8%宫颈炎组：宫颈炎组：63.6%63.6%（354/557354/557）CIN 81.6%CIN 81.6%（124/152124/152）CIN 95.1%CIN 95.1%（136/143136/143）CIN 93.2%CIN 93.2%（125/134125/134）宫颈癌宫颈癌 100%100%（14/14 14/14 国家十五科研攻关项目国家十五科研攻关项目 HPV分型检测应用（分型检测应用（
9、1）-筛查筛查1.1.欧洲妇产科传染科协会已将欧洲妇产科传染科协会已将HPVHPV的检测列为宫的检测列为宫颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。2.2.美国癌症协会也将美国癌症协会也将HPVHPV检测与检测与TCTTCT检查相结合检查相结合用于用于3030岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，每每3 3年复查年复查1 1次；若次；若HPVHPV阳性，每阳性，每1 1年复查年复查1 1次。次。3.3.南非检测南非检测HPVDNAHPVDNA用于宫颈癌筛查的方法，发用于宫颈癌筛查的方法，发现现HPVHPV的敏感性相当于或优于细
10、胞学检查。的敏感性相当于或优于细胞学检查。HPV分型检测应用（分型检测应用（1）-筛查筛查HPV分型检测应用（分型检测应用（2）-阴道镜适应征阴道镜适应征 30 30妇女，细胞学未见上皮内病变和妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，恶性细胞，HPV16HPV16，1818建议阴道镜。建议阴道镜。2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORGPlummer et alPlummer et al1005810058例宫颈癌，例宫颈
11、癌，85508550宫颈鳞癌，宫颈鳞癌，15081508宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌HPV16HPV16感染与宫颈癌的相关具有普遍意义感染与宫颈癌的相关具有普遍意义宫颈鳞癌：宫颈鳞癌：HPV16HPV16占占46-63%46-63%；HPV18HPV18占占10-14%10-14%宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：HPV18HPV18占占37-41%37-41%；HPV16HPV16占占26-36%26-36%。HPV分型检测应用（分型检测应用（2）-阴道镜适应征阴道镜适应征 CIN23 HR-HPV:94.0%常见亚型：常见亚型：HPV16、33、58、31和和52型型
12、 Logistic Regression分析：分析：HPV16、33和和31与与CIN23相关相关，是主要致病型，是主要致病型国家十五科研攻关项目国家十五科研攻关项目HPV分型检测应用（分型检测应用（2）-阴道镜适应征阴道镜适应征HPV分型检测应用（分型检测应用（3）-ASCUS分层分层ASC病例的管理病例的管理(2006ASCCP)2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORGShlay J et al.Shlay J et
13、 al.195 195例细胞涂片为例细胞涂片为ASCUSASCUS后平均后平均6464（1212430430）天天 行阴道镜检查和行阴道镜检查和HPVHPV检测，检测，阴道镜异常再阴道镜异常再行活检结果行活检结果:高危高危HPVHPV总阳性率总阳性率 31.3%31.3%CIN I 36.4%CIN I 36.4%CIN II-III 93.3%CIN II-III 93.3%Obstet Gynecol,2000;96:410HPV分型检测应用（分型检测应用（3）-ASCUS分层分层HPV分型检测应用（分型检测应用（3）-ASCUS分层分层 316 316例例ASCUSASCUS患者中患者中
14、,CIN,CIN级以上的级以上的阳性检出率为阳性检出率为18.99%18.99%（6060316316）,宫颈细胞学诊断为宫颈细胞学诊断为ASCUSASCUS中中,HR-HPV,HR-HPV阳阳性率为性率为68.99%68.99%（218218316316），），ASCUS ASCUS 组中组中HR-HPVHR-HPV阳性患者阳性患者CINCIN级以上级以上宫颈病变的检出率高于宫颈病变的检出率高于HPVHPV阴性者，差异阴性者，差异有统计学意义（有统计学意义（P0.001P0.001）Houfflin De bange V et alHoufflin De bange V et al LEEP
15、 LEEP治疗治疗205205例例CIN2CIN2或或3 3的患者的患者 术前：术前：HPVHPV阳性阳性 94.1%94.1%术后：术后：HPVHPV阳性阳性 34.6%34.6%提示：治疗后提示：治疗后HPVHPV仍为阳性，复发的可能性大仍为阳性，复发的可能性大 Gynecol Oncol 2003;90(3):287-92HPV分型检测应用（分型检测应用（4）-残留的预测残留的预测LEEPLEEP治疗治疗500500例例CIN2CIN2或或3 3的患者的患者 术前：术前：HPVHPV阳性阳性 94.0%94.0%术后：随访术后：随访3 3月月HPVHPV阳性阳性 16.6%16.6%提示
16、：治疗后提示：治疗后HPVHPV仍为阳性，监测力度要仍为阳性，监测力度要 加大，随访时间加大，随访时间6 6月，月，1212月。月。HPV分型检测应用（分型检测应用（4）-残留的预测残留的预测北京市正常人群：北京市正常人群：23.9%23.9%HR-HPVHR-HPV：19.5%19.5%，LR-HPVLR-HPV：4.4%4.4%，Mixed-Mixed-HPVHPV：2.0%2.0%分布前分布前1010位的亚型：位的亚型：1616、5858、5252、6868、CP8304CP8304、3131、3333、5959、18and 1118and 11。国家十五科技攻关项目国家十五科技攻关项目HPV分型检测应用（分型检测应用（5）-指导疫苗的使用指导疫苗的使用三阶梯的筛查三阶梯的筛查:HPV+初筛初筛阴道镜阴道镜助诊助诊组织学组织学确诊确诊(金标准金标准)我们的任务我们的任务细胞学细胞学诊断内容和标准描述诊断内容和标准描述 病原体病原体 未见上皮内病变未见上皮内病变 细胞和恶性细胞细胞和恶性细胞其它非瘤其它非瘤 变发现变发现反应性改变炎症放疗IUD表皮细胞萎缩子宫切除后的腺细胞 (一)
