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1、抗血管生成治疗的抗血管生成治疗的昨天昨天 今天今天 明天明天主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变 抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.肿肿瘤瘤细细胞胞的的十十大大基基本本特特征征5180019711983&19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的
2、2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的进展历程Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.
3、A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.16776 VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路lVEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。lVEGFR2 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用首要作用。lVEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。lVEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从
4、而表达其活性。Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)7VEGF/VEGFR的靶向治疗策略 抑制VEGF/VEGFR的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 主要类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs 其他方法以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib血管生成抑制剂治疗肠癌部分期临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗 一线治疗AV
5、F21071IFL+BV5FU/LV+BVIFL+安慰剂OS是是是CORRECT2瑞格菲尼安慰剂OS是是是No169663FOLFOX/XELOX+BVFOLFOX/XELOXOS是是是联合化疗 二线治疗 VELOUR4Aflibercept+FOLFIRIFOLFIRIOS是是是E32005FOLFOLX4+BVFOLFOLX4OS是是是1.Hurwitz,et al.NEJM 2004；2.Grothey et al.,ASCO GI 2012;3.Cassidy et al.J Clin Oncol 20084.Van Cutsem et al.,JCO 2012 J;5.Clin On
6、col.2007 Apr 20;25(12):1539-44 血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗E21001BV+wPwP PFS是是否AVADO2BV+D(q3w)D(q3w)PFS是是否RIBBON-13BV+CT*CT*PFS是是否SOLTI-07014SO+XXPFS是是否ROSE/TRIO-0125RA+D(q3w)D(q3w)PFS是是否1.Gray R,et al.J Clin Oncol 2009;27:4966-4972.2.Miles DW,et al.J Clin Oncol 2010;28:323
7、9-3247.3.Robert NJ,et al.J Clin Oncol 2011;29:1252-1260.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol 2012;30:1484-1491.5.Mackey JR,et al.2013 SABCS S5-04.血管生成抑制剂治疗NSCLC部分期临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗 一线治疗ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是是ESCAPE3Sora+CPSora+CPCPCPOSOS否否否BR244Ced+CPCed+CPCPCPOSOS否否否MO
8、NET15Mot+C/PC/POS否是否联合化疗 二线治疗 ZODIAC6Van+DocDocPFS 是是否ZEAL7Van+PemPem PFS 否否否Afilbercept8Afil+DocAfil+DocDocOS否是否二线单药治疗 ZEST9VanVanE EPFS否否否BeTa10BV+EBV+EE EOSOS否是否ZEPHYR11VANBSCOSOS否是否1.Sandler A,et al.NEJM 2006;355:2542-2550.2.Reck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.3.J Clin Oncol.2010 Apr 10;
9、28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,4955(2010);5.http:/ O-9004;8.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO,2009,Abstract O-9005;10.J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 8005);11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 抗血管治疗在卵巢癌相关临床研究进展GOG-02181BV+CPCP PFS是
10、是否ICON-72BV+CPCP PFS是是否TRINOVA-13Trebananib+wPwP PFS是是-抗血管治疗在肾癌相关临床研究进展Sunitinib4Sunitinib干扰素PFS是是-BV5BV+干扰素干扰素OS是是是Sorafinib6Sorafinib安慰剂OS是是是1.Ann Oncol 21(suppl 8):viii307(Abstract 978PD)；2.Lancet Oncol.2013;14:236243；3.Lancet Oncol.2014 Jul;15(8):799-808.4.Motzer RJ，et al.N Engl J Med 2007;356:1
11、15-124；5.Escudier B et al.2007ASCO annual Meeting;June1-5；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134小 结 血管生成对于肿瘤生长而言至关重要 VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键 抗血管生成治疗在多个肿瘤进行尝试，研究结果喜忧参半 无肿瘤标记物对患者进行筛选导致研究阴性结果？不同瘤种对抗血管生成治疗敏感性不一致？二线/三线治疗改变研究结果？主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天血管生成与胃癌患者的预后密切相关一项meta分析，纳入44项已发表的研究，包括4794例术后患者。研究VEGF亚型对总生存率
12、的预测，包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。研究显示：胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高Liu L,et al.Asian Pac J Cancer Prev.2012;13(7):3089-97.16 VEGF高表达患者死亡风险升高亚裔胃癌患者中更为明显分析人群HR（95%CI）Z值（P值）总体人群2.13（1.71-2.65）6.82（P0.00001）非亚裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亚裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P0.00001)Liu L,et al.Asian Pac J Cancer Prev.20
13、12;13(7):3089-97.VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者高1倍多17胃癌组织VEGFR-2表达高，且与患者生存密切相关VEGFR-2在胃癌中广泛表达1VEGFR-2表达与患者生存期密切相关21.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS.2013 Feb;121(2):95-104.血管生成抑制剂治疗在胃癌治疗的临床研究研究治疗组 NORR(%)PFS(m)OS(m)AVAGASTFP+BVIII期774一线46.00.0326.70.003712.10.1FP+安慰剂37.45.310.1REGARDRamucirum
14、abIII期335二线3.42.10.00015.20.0473安慰剂2.61.33.8RAINBOW紫衫醇 ramucirumabIII期665二线280.00014.40.00019.630.0169紫衫醇安慰剂162.867.36阿帕替尼阿帕替尼,850 mg,qdIII期270二线后2.80.00012.80.00017.00.0156安慰剂0.01.95.0ECOG 5203 多西他赛+顺铂+索拉非尼II期44一线41.05.813.6Bang舒尼替尼,50 mg,qdII期78二线2.62.36.8AIO舒尼替尼,50 mg,qdII期52二线3.91.35.8Ohtsu A,et
15、 al.J Clin Oncol.2011;30:3968-3976 Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.Wilke H,et al.2014 ASCO-GI Abstract LBA7.Jin Li,2013 CSCO,oral presentation小 结 抗血管生成治疗在胃癌中取得一定成绩 东西方多个大型III期临床研究均证实VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性 Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导 Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，作用于VEGFR-2胞外区
16、域，抑制VEGF与其受体结合主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天统一临床前和临床研究结果l 自发癌症小鼠模型则是通过过量表达癌基因或敲除特定的抑癌基因，从而诱导特殊的致癌通路或扰乱血管新生因子的平衡来实现的。而上述反应在癌症患者体内却不会发生。l 为了模拟临床癌症，必须建立含有人类基因的拟人化小鼠模型。基础研究小鼠模型中的癌组织生长速度快小鼠模型往往在发病之初就开始接受抗血管新生治疗实验室是通过测量小鼠癌组织大小来评估疗效临床实践患者癌组织生长相对缓慢患者在发生癌转移之后才接受治疗临床上则是观察患者存活率疗程是关键短期治疗？抗血管生成治疗并不完全破坏癌组织血管，一旦停药，这类血管重新生长长期治疗？昂贵的治疗费用将成为推广抗血管生成药物的一大阻碍探索作用机理探索作用机理生物标记物生物标记物 评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。尿金属蛋白酶及其复合物是候选的生物标记物之一，但这类标记物尿金属蛋白酶及其复合物是候选的生物标记物之一，但这类标记物无法预测预后无法预测预后抗药性抗药性 由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生
