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1、来氟米特（爱若华）治疗来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识免疫性肾脏疾病的专家共识 1977：德国：德国Hoechst发展农用杀虫剂，合成了一系列含氟的化合物发展农用杀虫剂，合成了一系列含氟的化合物，包括爱若华；，包括爱若华；1985：Bartlett博士证实爱若华能抑制博士证实爱若华能抑制II型胶原诱导的型胶原诱导的RA大鼠关节大鼠关节炎炎症；炎炎症；1990：Williams教授（欣凯公司总裁）实验室开展了爱若华移植器教授（欣凯公司总裁）实验室开展了爱若华移植器官移植排异反应的研究；官移植排异反应的研究；1998：美国：美国FDA批准批准Hoechst公司研发的爱若华治疗公司研发
2、的爱若华治疗RA；1999：中国：中国SFDA批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗RA；2009：中国：中国SFDA批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗LN。国内外国内外RARA指南推荐，爱若华是治疗指南推荐，爱若华是治疗RARA的一线的一线DMARDsDMARDs用药。用药。20022002年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的文章。年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的文章。20052005年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、前瞻性、期临床研
3、究。期临床研究。20062006年，国外首次报道爱若华治疗年，国外首次报道爱若华治疗IgAIgA肾病的肾病的RCTRCT研究。研究。20082008年，国外首次报道爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、年，国外首次报道爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、前瞻性、期临床研究。期临床研究。Arth&Rheum 2008;59:762-84.中华风湿病学杂志 2002;6:282-4.中华内科杂志 2005;44:672-6.Nephrology 2006;11:113-6.Lupus 2008;17:638-44.来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识共
4、识旨在为来氟米特治疗各种特定疾病提供相应旨在为来氟米特治疗各种特定疾病提供相应的指导，但临床医生不能据此决定每一个特定患者的指导，但临床医生不能据此决定每一个特定患者的治疗方案；的治疗方案；临床医生可以自愿选择参考本专家共识，并根据患临床医生可以自愿选择参考本专家共识，并根据患者的个体情况决定具体的诊疗方案。者的个体情况决定具体的诊疗方案。本专家共识将根据医学知识、科学技术以及实际应本专家共识将根据医学知识、科学技术以及实际应用的发展而定期作出修订。用的发展而定期作出修订。由临床医生和方法学专家组成的工作小组指导完由临床医生和方法学专家组成的工作小组指导完成专家共识的撰写；成专家共识的撰写；由
5、中华医学会肾脏病学分会代表组成的复核小组由中华医学会肾脏病学分会代表组成的复核小组负责对专家共识的意见稿进行审议和修订。负责对专家共识的意见稿进行审议和修订。英文英文leflunomide1413篇篇PubMed截至截至2010/8/31检索数据库检索数据库中文中文来氟米特、爱若来氟米特、爱若华华 528篇篇万方万方、CNKI、维普、维普截至截至2010/8/311.作用机制作用机制2.药代动力学药代动力学3.临床适应症临床适应症 4.临床疗效的评价临床疗效的评价5.药物副作用的监测药物副作用的监测 来氟米特是一种合成的小分子异噁唑类化合物，来氟米特是一种合成的小分子异噁唑类化合物，具有免疫抑
6、制及抗增殖作用。具有免疫抑制及抗增殖作用。来氟米特化学名来氟米特化学名 为为 ,-,-三三 氟氟-5-5-甲甲 基基-异异 噁噁 唑唑-N-N-酰基酰基-对甲苯胺，分子式为对甲苯胺，分子式为 C12H9F3N2O2C12H9F3N2O2，分子量为，分子量为270.2 D270.2 D。临床研究发现，来氟米特也可治疗其他免疫介导临床研究发现，来氟米特也可治疗其他免疫介导性肾脏疾病，如狼疮性肾炎、小血管炎肾损害、性肾脏疾病，如狼疮性肾炎、小血管炎肾损害、IgA IgA 肾病、难治性肾病综合征以及肾移植排异反肾病、难治性肾病综合征以及肾移植排异反应等。应等。阻断嘧啶从头合成（阻断嘧啶从头合成（DHO
7、DHDHODH）抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导 抑制树突状细胞抑制树突状细胞 抑制间质纤维化抑制间质纤维化 其他其他抑制抑制NF-NF-B B抑制抑制ICAMICAM和和VCAMVCAM抗病毒：抗病毒：CMVCMV、BKBK多瘤病毒、多瘤病毒、HIV-1HIV-1、HSV-1HSV-1Inflam Res 1995;44:317-22.J Immunol 1997;159:167-74.Ann Rheum Dis 2009;68:1644-50.Arth Res Ther 2005;7:R694-703.Transplantation 1995;60:1065-72.
8、J Immunol 1999;162:2095-102.Arth&Rheum 2000;43:1820-30.N Eng J Med 2005;352:1157-8.爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性，有效减轻狼疮小鼠的爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性，有效减轻狼疮小鼠的淋巴结病变，降低自身抗体滴度淋巴结病变，降低自身抗体滴度 爱若华能有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物爱若华能有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物的沉积。的沉积。在狼疮小鼠模型中，爱若华治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病在狼疮小鼠模型中，爱若华治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸
9、磷酸化，而不是通过抑变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通过抑制嘧啶核苷酸的合成。制嘧啶核苷酸的合成。爱若华能显著抑制爱若华能显著抑制TNF和和IL-17的合成，呈的合成，呈剂量相关性，且该抑制效应不依赖于嘧啶剂量相关性，且该抑制效应不依赖于嘧啶从头合成途径，而是通过抑制信号传导通从头合成途径，而是通过抑制信号传导通路（路（JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化通路）的酪氨酸磷酸化爱若华有效抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生爱若华有效抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生爱若华有效降低爱若华有效降低BK病毒感染患者的血液及尿液中的病毒滴度病毒感染患者的血液及尿液中的病毒滴度吸收：口服吸
10、收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢吸收：口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢物物A77 1726A77 1726，生物利用度达生物利用度达80%80%分布：肝、肾和皮肤组织内分布较高，广泛和分布：肝、肾和皮肤组织内分布较高，广泛和血浆蛋白血浆蛋白结合（结合（99.3%)99.3%)半衰期：半衰期：8.79 8.79 0.77 0.77 d d(肠肝循环和高血浆蛋白结合率）肠肝循环和高血浆蛋白结合率）清除：清除：43%43%从尿中排出，从尿中排出，48%48%从胆汁经粪便排泄从胆汁经粪便排泄 Acta Pharmacol Sin 2002;23:551-5.Ann Pharmacothe
11、r 2002;36:75-7 狼疮性肾炎狼疮性肾炎 原发性小血管炎肾损害原发性小血管炎肾损害 IgAIgA肾病肾病 难治性肾病综合征难治性肾病综合征 紫癜性肾炎紫癜性肾炎 肾移植肾移植 爱若华治疗爱若华治疗LN（型型、型和型和型）可有效降低型）可有效降低24小时尿蛋白、狼疮活动指数（小时尿蛋白、狼疮活动指数（SLEDAI评分）评分），提高血清白蛋白和，提高血清白蛋白和C3，稳定肾功能，逆转部分，稳定肾功能，逆转部分病理分型；长期治疗，减少复发，稳定肾脏功能病理分型；长期治疗，减少复发，稳定肾脏功能，改善患者生存预后，改善患者生存预后首个首个SFDASFDA批准的批准的“活动性活动性LN”LN”
12、适应症治疗药物适应症治疗药物诱导及维持全程有效诱导及维持全程有效难治性难治性LNLN仍然有效仍然有效更适用于育龄期更适用于育龄期LNLN患者患者来氟米特说明书 2009Lupus 2010;19(Suppl):CS12.5&PO2.D.46Ann Rheum Dis 2006;65:417-8.Lupus 2008;17:638-44.入组患者：入组患者：110例肾活检证实为活动增殖型狼疮性肾炎例肾活检证实为活动增殖型狼疮性肾炎 （III型或型或IV型，急性病理活动指数型，急性病理活动指数4）；）；试验组（爱若华）试验组（爱若华）70人，对照组（人，对照组（CTX）40人。人。试验方案：爱若华
13、：口服，前三天试验方案：爱若华：口服，前三天1 mg/kg/d，以后，以后30mg/d维持；维持；CTX：静注，：静注，0.5 g/m2/qmonth；均联用等量激素均联用等量激素（0.8mg/kg/d，1个月后减为个月后减为0.5mg/kg/d，510mg/d维持）维持）观察时间：观察时间：6个月个月完全缓解完全缓解 Up 3g或下降50%血清Alb260mol/L时下降50%部分缓解介于二者之间部分缓解介于二者之间 研究结果：爱若华和研究结果：爱若华和CTX均能显著降低患者均能显著降低患者SLEDAI评分和评分和24小时尿蛋白，提高血小时尿蛋白，提高血 清白蛋白和清白蛋白和C3水平，稳定肾
14、脏功能，降低血清水平，稳定肾脏功能，降低血清dsDNA抗体水平抗体水平 爱若华联合激素诱导缓解治疗增殖型狼疮性肾炎的缓解率与爱若华联合激素诱导缓解治疗增殖型狼疮性肾炎的缓解率与CTX类似类似爱若华爱若华CTX治疗前治疗后治疗前治疗后24h Up（g/d）4.56 3.64 1.42 1.87*3.89 2.921.38 1.99*Salb(g/l)26.45 6.5838.78 6.50*26.81 7.7238.28 7.89*SLE-DAI 19.2 6.058.20 6.04*20.89 8.687.74 5.84*与用药前相比有显著性差异 P0.01爱若华（爱若华（n=70）CTX（n
15、=40）n%n%完全缓解15 21718部分缓解36522255总缓解51732973爱若华爱若华(No=108)环磷酰胺环磷酰胺(No=76)P valueNo%No%月经不调月经不调43.70810.530.065乏力乏力10.9367.890.015胃肠道症状胃肠道症状32.782127.630.001 研究结论：爱若华联合激素诱导治疗增殖型狼疮性肾炎的疗效与研究结论：爱若华联合激素诱导治疗增殖型狼疮性肾炎的疗效与CTX类似类似，月经不调、乏力、胃肠道反应发生率低于，月经不调、乏力、胃肠道反应发生率低于CTX组，因此爱若华安全性更佳组，因此爱若华安全性更佳病理转型人数转为转为II型型7转
16、为转为III型型3III+VV1IV+VIII+V1合计合计12随机编号随机编号爱若华治疗前爱若华治疗前爱若华治疗后爱若华治疗后142IV型型III型型168IV型型+V型型III+V型型20IV型型II型型44IV型型III型型-VI型型196V型型V型型29III型型II型型33II型型+V型型II型型120IV型型II型型117III型型II型型77III型型II型型57IV型型III型型67IV型型II型型150III型型+V型型III型型166III型型+V型型V型型152III型型+V型型III型型+V型型爱若华组爱若华组15例重复肾活检，例重复肾活检，12例好转例好转 56人长期随访，人长期随访，20mg/d，最长，最长88个月个月 85.4%达到临床缓解，累积患者存活达到临床缓解，累积患者存活和肾脏存活率为和肾脏存活率为98%，88%该结果被2010年第9界国际狼疮大会接受为大会发言入组患者：入组患者：122122例肾活检证实为例肾活检证实为LNLN的的SLESLE患者（各种病理分型）患者（各种病理分型）试验方案：爱若华：前三天试验方案：爱若华：前三天50mg/d50m
