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1、2022晚发性系统性红斑狼疮的临床特征与诊疗进展(全文)系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病，临床表现多样，免疫学指标众多，病程和预后多变。多种因素可导致疾病的异质性，其中年龄因素的影响不容忽视，年龄是影响SLE患者临床表现和预后的主要因素之-O晚发性系统性红斑狼疮(LSLE)是指患者临床症状首次发生于50岁以后，约占SLE的2%20%,虽然比例较低，但由于此病起病隐匿、临床表现具有异质性,容易发生漏诊、误诊，且LSLE死亡率较SLE高，因此有必要及时和准确的诊治。现对LSLE的临床特征及其诊疗进行综述。一、临床表现SLE患者临床症状多为发热、关节痛、皮疹、多脏器受累等，而LSL
2、E患者临床表现隐匿且不典型，较少累及皮肤黏膜，典型皮损少见，器官受累较少，疾病活动度较低而累积损害程度较高，并发症发生率和死亡率较高。1 .临床表现具有异质性：LSLE较SLE患者皮肤黏膜症状如颔骨皮疹、盘状红斑、光敏性、皮肤血管炎等较少见，发热、肾损害、神经系统等症状亦不常见，而多表现为浆膜炎、干燥综合征、血栓形成等。老年患者多表现为肌无力、浆膜炎、心脏损害等，而蝶形红斑、光敏性、肾损害发生率较低。2 .疾病活动度较低而累积损伤程度较高：临床上多采用系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SLEDAI-2K)用于评价疾病活动度,分数高低与疾病活动度及严重程度正性相关。研究结果表明，LSLE患者SLED
3、AI-2K评分较SLE低，提示LSLE疾病活动度较低，病程进展缓慢。系统性红斑狼疮国际合作组织损伤指数(SDl)用于评估SLE损伤程度，能够更好地预测疾病预后。LSLE患者SDI评分较高，累积器官损伤更多见，其中眼部、骨骼肌肉系统及心血管系统易受累，且随时间延长累积损伤程度增加。LSLE疾病活动度低但累积损伤程度更高，可能与衰老相关的并发症和药物毒性等多种因素有关。3 .并发症发生率和死亡率较高：LSLE更易合并多系统疾病，但这些并发症不易发现从而延误了诊治，导致了较高的死亡率。LSLE最常见的并发症为心血管疾病，此外骨质疏松、恶性肿瘤、糖尿病、脑血管意外等也较常见。同样LSLE死亡率较SLE
4、高Q4.3%比4.7%rP0.001)l死亡原因中血管病变占31.7%,感染占31.1%,癌症占22.9%亦有学者指出SLE死亡患者中一半死于感染，另一半死于缺血性心血管或缺血性脑血管疾病。我国的相关研究结果亦表明感染是SLE首要死亡原因。这种死亡原因的差异可能由不同地区的医疗服务水平和疾病活动度的不同导致。虽然LSLE的并发症发生率和死亡率更高，但患者死于疾病本身还是并发症尚不清楚。我们认为有必要进行长期的前瞻性研究，以确定死亡原因与疾病本身及并发症的相关性。二、发病机制及相关影响因素SLE发病机制目前尚不明确，可能与遗传、性激素、免疫、环境、精神心理等因素有关，目前认为SLE发病机制主要是
5、免疫耐受的丧失和自身抗体的产生。LSLE发病同样与以上因素有关。其中通过比较LSLE与SLE临床发病特点可得出年龄可影响疾病临床表现、预后，但具体的机制尚不明确，我们认为免疫衰老在其中发挥了较大的作用。免疫衰老是与年龄有关的免疫功能失调，是衰老过程中的主要表现之一，可影响各种类型的细胞，如固有免疫反应中的中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞及适应性免疫系统中的B细胞和T细胞。一方面，免疫衰老和SLE在免疫系统的变化有相似之处，如处于轻度炎症活动状态、NK细胞功能减退、记忆效应T细胞增加、幼稚T细胞减少等，使老年人衰老与SLE在临床上有相似之处,如感染、慢性炎症、心血
6、管疾病和癌症的易感性增加；另一方面，两者在免疫系统变化方面有所差异，其中一些差异可能导致LSLE与SLE临床表现特征的不同。固有免疫系统中的免疫细胞如中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞等在SLE发病中发挥着重要的作用，但衰老导致了这些细胞的数量和(或)功能的减退，使LSLE临床表现不典型、疾病活动度较低。中性粒细胞胞外陷阱(NETS)是SLE自身抗原的主要来源,NETs清除受损,介导了SLE的发病机制，而老年人中性粒细胞功能减退，NETs释放减少。浆细胞样树突状细胞(PDCS)可分泌大量I型干扰素，激活初始T细胞的抗原提呈细胞，介导免疫反应。其中I型干扰素与疾病活动度和严重程度相关,老年人循环中
7、pDCs的百分比下降，其产生IFN-C(的能力亦随增龄而下降。此外，衰老可导致NK细胞亚群重新分布，使其细胞毒活性减少,疾病活动度降氐。单核巨噬细胞功能随年龄的增长而下降，它们的迁移倾向降低,白细胞介素QL)-12和肿瘤坏死因子(IFN)P的产生和释放受损。适应性免疫系统中的T细胞数量、功能减退可引起B细胞活化不足，同时B细胞在衰老过程中可出现幼稚细胞数量减少，寡克隆记忆B细胞增多，其产生的抗体的抗原亲和力下降，其功能性反应随增龄而减弱，这些变化使LSLE临床表现具有异质性，疾病活动度减低。性激素、环境因素(药物、吸烟等)也可介导LSLE发病。LSLE男性与女性比例较SLE降低支持了性激素在L
8、SLE的发病作用；药物诱发在老年人群中更为常见；吸烟者年龄越大，更易患LSLE,累积损伤程度更高。年龄、性激素、环境等多种因素与LSLE发病有关，但阐述具体机制、临床表现不典型的原因的相关文献报道较少，未来仍需加强对LSLE发病机制的研究以探索存在差异的原因。三、诊断LSLE尚无明确的诊断标准，目前多采用SLE的诊断标准，其中SLE的诊断多依靠临床表现及免疫学指标，其中临床最常用且具有重要临床意义的免疫指标包括抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（抗ds-DNA）抗体、抗Sm抗体、抗核小体、抗核糖体P蛋白、抗组蛋白、抗磷脂抗体等。LSLE的免疫学指标表现也具有异质性。多数文献报道LSLE患者抗ds
9、-DNA抗体、抗Sm抗体阳、抗RNP抗体、抗磷脂抗体、低补体血症等阳性率较SLE患者低。但除低补体血症之外，其他免疫学指标的差异无统计学意义。由于LSLE的临床表现和免疫学指标均具有异质性，这更要求临床医生对疾病需全面综合地进行诊断与鉴别诊断，减少漏诊、误诊的情况发生。SLE的诊断多采用1997年ACR标准,但为进一步提高SLE诊断的敏感性和特异性，欧洲抗风湿病联盟联合美国风湿病学会（EULARACR）SLE分类标准做出了更新。主要包括以下方面的更新：Q）高滴度的抗核抗体阳性作为SLE诊断的入围标准；（2）非感染性的发热纳入分类标准；（3）各个方面取最高权重条目的得分。2019年EULAR/A
10、CR分类标准和1997年ACR标准的敏感性和特异性比值为96%:95%和93%:85%,新的分类标准特异性有了明显的提高。新的分类标准中抗核抗体阳性作为高度敏感的入围标准,当其滴度1：80的敏感性为97.8%,然而健康老年人的抗核抗体阳性率也可增加，这表明阈值滴度1：80可能不适合LSLE患者的诊断。因此我们认为若老年患者无强有力的临床诊断证据,可提高LSLE诊断的ANA滴度。新的分类标准包含7种临床表现和3种免疫学指标，各个方面的不同条目所占权重不同，而LSLE的临床表现和免疫学指标均不典型，此分类标准是否能够准确的诊断出晚发性患者还需进一步的研究。此标准在成年人和儿童人群中均表现出良好的敏
11、感性和特异性，但尚未有试验在老年人群检验此标准的敏感性和特异性，未来仍需在LSLE患者中行相关研究。四、治疗要点SLE的治疗原则为早期、个性化治疗，最大程度延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后。近年来，持续缓解被认为是SLE治疗的最终目标，但却难以实现。常见的治疗药物包括糖皮质激素、羟氯瞳、免疫抑制剂、生物制剂等。LSLE的治疗与SLE治疗类似，但由于老年患者疾病活动度低，病程缓慢，药物剂量可相应减少。值得注意的是，有时治疗本身也会带来损害，尤其老年患者常合并多种疾病，治疗的不良反应更为常见，因此老年患者的治疗还需考虑可能的药物相互作用和肝肾功能下降所带来的影响。SLE患者容易合并多种疾病，其
12、中心血管疾病最常见。最近的研究结果显示,SLE整体心血管事件患病率4%20%,与健康人群比较，SLE患者临床心血管疾病的风险增加了2-10倍。LSLE患者发生心血管疾病发生的风险较SLE患者更高，这可能与衰老、暴露于经典心血管危险因素（如高血压、高胆固醇血症、糖尿病、绝经等）的时间更长有关。此外心血管疾病也是LSLE患者最常见的死亡原因，因此临床医师需定期筛查并充分控制并发症，减少其带来的损害。SLE患者同样易合并骨代谢异常疾病，疾病本身可导致骨代谢异常，使骨质疏松、骨折、骨坏死的风险增加。研究结果显示，SLE患者中骨质疏松症的患病率约为16%,骨质疏松性骨折的风险较年龄和性别匹配的健康人群增
13、加了2.964倍。SLE骨代谢异常发生率的增加与年龄、性别、绝经、体质指数、生活方式、疾病本身、治疗药物尤其是糖皮质激素的影响有关。糖皮质激素在SLE的治疗中发挥重要的作用，是诱导缓解治疗最常用并且国内外相关指南一致推荐的控制病情的基础药物，但其诱发的骨质疏松症也是SLE继发骨质疏松的重要原因。我国的研究结果显示，年龄50岁患者的骨量异常（包括骨量减少及骨质疏松）发生率高于年龄50岁的患者，因此预防性补充钙剂和维生素D十分重要，同时针对绝经期后的女性和50岁以上的男性，依据骨折风险评估工具进行整体风险评估，可酌情使用瞬酸盐类药物，以减少糖皮质激素对骨代谢的不良影响。对LSLE患者羟氯瞳仍是首选
14、治疗药物。长期服用羟氯嗟可降低疾病活动度、器官损伤发生的风险，改善血脂情况，提高生存率，并对关节和皮肤黏膜表现的治疗有效，但是长期使用羟氯嗟可能会导致不可逆性视网膜病变,每日羟氯隆服用剂量5.0mg/kg显著增加羟氯D视网膜病变的风险,此外高龄、高体质指数、黄斑视网膜病变、合并肾脏疾病、使用三苯氧胺、羟氯喳摄入时间长的患者风险越高。随增龄，老年人常存在视网膜病变（如糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性等），因此在使用羟氯嗟时更需警惕羟氯嗟视网膜毒性。一项关于SLE患者羟氯嗟视网膜病变的研究结果显示,羟氯瞳视网膜病变总患病率为4.3%,45岁以下患者羟氯瞳视网膜病变发生率为0.5%,45-49岁和6
15、0岁及以上患者羟氯瞳视网膜病变发生率则分别为4.4%和10.1%o表明患者年龄越大，羟氯瞳视网膜毒性越大,因此在使用羟氯嗟治疗1年内的患者需行眼底检查，并定期筛查以预防视网膜病变。免疫抑制剂可降低激素使用量、预防疾病复发。对于难治性或复发性SLE患者，使用免疫抑制剂可控制疾病的活动并提高临床缓解率。常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫嘤瞟吟、氨甲蝶吟、吗替麦考酚酯等。老年患者病情较轻，免疫抑制剂使用量可适量少。虽已经有多种生物制剂尝试用于治疗SLE,且取得一定的临床疗效，但目前仅有贝利尤单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）和国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准用于治疗SLEo贝利尤单抗可
16、用于疾病控制较差及无法将糖皮质激素的日剂量减少至可接受水平（最大7.5mgd）的肾外疾病，可降氐疾病活动性，减少激素的使用量，且不良反应较少，临床安全性高，其中常见的不良反应包括感染、过敏、头痛、恶心和输液反应。若LSLE患者疾病控制不佳，可考虑使用此种药物。生活方式的调整有助于LSLE的治疗。患者应遵循以下原则：Q）避免接触危险物质；（2）注意防晒;适度运动；（4）注重心理健康；戒烟；补充维生素D等。LSLE的治疗应注重药物的疗效与安全性,需减少药物不良反应发生的情况、减轻器官损害并注重并发症的预防与治疗，以延缓疾病进展、改善预后。目前大多数治疗性研究仅限于成人，少有针对老年患者，而老年患者并发症发生率及死亡率较高，因此有必要深入研究相关治疗对老年患者的影响。五、总结与展望由于LSLE患病率较低且临床表现及免疫学指标均缺乏特异性，加之老年患者并发症较多，使这种自身免疫性疾病常被忽视。此病发病机制尚不清楚，年龄
