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1、2022肠道菌群代谢物在阿尔茨海默病中的作用及机制(全文)摘要肠道菌群是指存在于肠道内的微生物群体，其组成失调可能会影响人体健康。目前许多研究发现肠道菌群及其代谢物可能通过肠-脑轴与阿尔茨海默病(AD)的病理密切相关。文中对肠道菌群常见代谢物脂多糖、功能性淀粉样蛋白和胆汁酸在AD病理中发挥的作用及其可能的机制进行综述，为探索AD的发病机制提供有价值的信息。阿尔茨海默病(AIzheimeriSdisease,AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其特征主要是记忆力减退和认知功能障碍1OAD具有多种病理特征，例如-淀粉样蛋白(B-amyloid,A)沉积形成的淀粉样斑块、过度磷酸化的tau蛋白在
2、细胞内聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs神经炎症等2o目前已知AD患者约占所有痴呆症的65%,未来这一比例预计还将进一步增长3o根据2019年AD协会报告，随着人类寿命不断增长，年龄在65岁以上的人群患AD的风险已增加到10%,同时85岁以上的人群患AD的风险几乎增力口至U50%4o由于AD发病原因十分复杂，目前仍缺乏有效治疗AD的方法，因此对于AD的发病机制及治疗方法的探究已成为当务之急5o在人体肠道中存在着成千上万种可以影响人体生理机能、发育及健康的微生物。这些肠道微生物包括细菌、病毒和真菌6o健康的肠道菌群可以提供人体必需的营养物质和帮助人体
3、消化；而肠道菌群失调可能会危害人体健康。近来有研究发现肠道菌群失调可能与AD等中枢神经系统疾病有关7o肠道菌群主要通过产生肠道菌群代谢产物并影响神经、免疫及内分泌系统等方式与CNS双向相互作用,即形成肠-脑轴8,9O在此过程中，肠道菌群代谢物既可以穿过肠道屏障进入血液循环系统，进而跨越血脑屏障直接调节神经细胞功能，又可以通过调节免疫系统影响神经细胞功能。肠道菌群代谢物是微生物代谢的中间或终产物，这些代谢物可以直接来源于细菌，也可来自饮食或由宿主来源的底物代谢转化而成10o目前已知的肠道菌群代谢物主要分为短链脂肪酸、胆汁酸、胆碱代谢物、酚类、叫I珠衍生物、维生素类和脂类等，这些代谢物在机体中主要
4、发挥调节脂代谢和葡萄糖稳态等的作用。近年的研究发现，肠道菌群失调所导致的代谢物的变化可能会通过引发神经炎症、神经细胞凋亡等途径进一步影响AD病理IL12,13JO文中将重点对肠道菌群代谢物中研究较多且与AD病理较为密切的脂类：脂多糖、功能性淀粉样蛋白(functionalbacterialamyloidproteins,FUBA)和胆汁酸在AD病理中的作用机制作一简要的综述，以期为未来的研究提供帮助。本文文献获取主要通过PubMed数据库,主题词为wAIzheimerfSdisease,znIntestinaImicrobiotametabolites”LipopolysaccharideFu
5、nctionalbacterialamyloidPrOteinSBileacids”,检索年限为20172021年。一、脂多糖与AD脂多糖是革兰阴性菌外膜的主要成分，也是肠道菌群主要代谢物之一，目前认为其可以由肠道内的脱硫弧菌属和埃希杆菌属等产生11,14,150在AD患者血浆中检测到含量很高的脂多糖，并且被认为与脑内神经炎症相关16,170虽然这些脂多糖可能来源于皮肤、黏膜或细菌感染的局部部位，但肠道菌群被认为是体内促炎性脂多糖的主要天然贮藏库，肠道细菌死亡后释放的脂多糖会穿过胃肠道屏障，最终进入血液中18O而这些脂多糖的积累被认为可能在AD的病理中起到关键作用190目前认为，脂多糖可能通过
6、以下途径影响AD病理：第一，神经炎症被认为与AD致病密切相关，主要表现为脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活和炎性因子的释放从而进一步加重A和tau蛋白等的聚第200而且由于AD是年龄相关性疾病大多数患者是老年人,随着年龄的增长，肠道和血脑屏障的通透性增加，肠道菌群的作用变化也与这一现象有关18,200已有研究发现肠道菌群释放的脂多糖可通过破坏肠细胞紧密连接、增加肠道通透性进入血液中诱发炎性反应21,进而可能损害血脑屏障，导致神经细胞暴露于肠道菌群释放的代谢物中，诱发神经炎症和神经细胞的损伤和变性22o相关研究也证明了这一点，在AD患者的脑组织中观察到脂多糖，并发现其与AB斑块共定位230这
7、些研究结果表明脂多糖可以跨越血脑屏障进入脑内。当脂多糖进入CNS后可被星形胶质细胞和小胶质细胞上的Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4)所识别，接着TLR4通过激活核转录因子-KB(nucleartranscriptionfactor-B,NF-B)通路释放多种炎性介质如肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactoralphazTNF-白细胞介素-l(interleukin-l,IL-I白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),引发神经炎症210此外脂多糖也可以通过间接途径影响AD其他病理，例如其诱导的神经炎症增加淀粉样前体蛋白的表达及加工，从而
8、促进AB的积累240第二，迷走神经是肠-脑轴的主要组成部分，可以接收肠道的信息，并将此信息传输到CNS中，并对其产生影响25o目前已有研究发现，脂多糖通过小鼠外周循环给药即可诱导脑内星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，以及环氧合酶-2、诱导型一氧化氮合酶和促炎细胞因子如IL-IIL-6、TNF-C(等在脑内的表达，导致神经炎症26z27,28,29,30;但用电刺激迷走神经，可以减少脂多糖引起的异常激活的小胶质细胞数量及促炎细胞因子的产生，减轻神经炎症31o此外还有研究发现脂多糖可以直接在节状神经节的水平激活迷走神经传入纤维，也可被纤维上表达的TLR4识别，还可间接被肠内分泌细胞的TLR识别，使得
9、肠道激素-缩胆囊素释放激活迷走神经传入纤维进而引起大脑反应25,32o这些研究结果表明，从肠道菌群中释放的脂多糖可能直接或间接激活迷走神经，并在脂多糖引起的神经炎症中发挥着重要作用。综上所述，脂多糖可能通过激活迷走神经或直接跨越血脑屏障进入CNS引起神经炎症，并参与A病理的过程。二、FUBAAD我们体内的许多微生物都能产生FUBA,包括链球菌、葡萄球菌、沙门菌、分枝杆菌、克雷伯菌、柠檬酸杆菌和芽抱杆菌等33o革兰阴性肠道细菌如大肠杆菌分泌这些FUBA,其占肠道生物膜细胞外基质的85%,在肠道细菌细胞表面形成淀粉样纤维结构，这些纤维的宽度410nm不等，具有丰富的B薄片结构340FUBA的产生有
10、助于细菌细胞相互结合形成生物膜,可抵抗物理或免疫因素的破坏35o与AD脑内的A不同，虽然它们在四级结构上具有相似之处,但是它们的氨基酸序列不同,且FUBA正常情况下对宿主无害，还在宿主中具有调节表观遗传和信息传递等的正常生理功能，例如激活凝血因子XII并维持正常止血等作用34,35z360但是在衰老过程中，随着肠道和血脑屏障通透性增加，再加上体内微生物紊乱导致过量的FUBA产生，可能会造成巨大的淀粉样蛋白负担；同时免疫系统用相同的受体识别FUBA和人类淀粉样蛋白，因此与A类似，FUBA也可以直接激活TLRL2等炎症信号,从而引发炎症34,36,370目前对FUBA的研究有限，大部分研究者认为其
11、可能通过以下2种方式参与到AD的病理过程中：第一，在AD病理情况下，由于血脑屏障和肠道通透性增加，这些FUBA可能会穿过血脑屏障进入大脑中23,36o进入大脑后，FUBA可通过激活TLR2和CD14导致神经炎症和氧化毒性，影响AD的病理380FUBA被TLR2识别后，TLR2信号通路产生的活性氧还可以下调小胶质细胞上表达的髓样细胞触发性受体-2的表达，从而抑制其对Al-42单体的清除，促进AB的聚集36o第二，交叉传播是一种由内源或者外源性蛋白诱导具有不同一级结构的宿主蛋白质错误折叠的可能机制380健康的老年人大脑中发现的AB聚集物由于其结构与细菌蛋白相似，通常被先天免疫系统识别为细菌产物。2
12、015年Friedland等33就提出FUBA可能具有诱导A交叉传播的作用，我们推测其可能跨越血脑屏障进入脑内后可导致A错误折叠加剧38,39o这一过程还可能始于肠上皮内分泌细胞和M细胞，并通过自主神经系统经过肠-脑轴传递入脑330FUBA的交叉传播作用也在a-突触核蛋白的聚集中得到初步证实40o此外已有研究发现AD患者肠道内存在A,并且其可能通过迷走神经的逆向轴突运输引起脑内淀粉样变性，因此推测FUBA也可能通过诱导肠道内的AB的错误折叠加剧，最终可能影响CNS内的A沉积，这还有待后续的研究38,4IL综上所述，FUBA可能通过引起TLR2和CD14活化及A交叉传播,导致神经炎症、氧化毒性及
13、A积累，进而加重AD的病情。三、胆汁酸与AD胆汁酸是胆固醇分解代谢的最终产物42,可由肠道内的乳酸菌、双歧杆菌和拟杆菌等代谢产生11,按来源主要分为两大类，分别为初级胆汁酸和次级胆汁酸。初级胆汁酸在肝脏中产生，主要有2种：胆酸和鹅脱氧胆酸(Chenodeoxycholicacid,CDCA)0接着初级胆汁酸会进入肠道内并在肠道菌群的作用下，生成脱氧胆酸、石胆酸和熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)等次级胆汁酸。上述胆汁酸还能分别与牛磺酸和甘氨酸结合形成结合型胆汁酸，例如甘氨石胆酸(glycolithocholicacid,GLCA41石胆酸(taurolithocho
14、licacid,TLCA牛磺去氧胆酸(taurodeoxycholicacid,TDCA)和牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholicacidfTUDCA)等43,44o正常情况下胆汁酸除了在胆固醇清除中发挥作用，还与核受体如法尼类X受体(farnesoidXreceptor,FXR)结合作为维持能量稳态的主要调节因子，并且胆汁酸可以跨越血脑屏障，进入脑内45o胆汁酸在脑内功能可分为有益及有害两方面。首先有益方面，UDCA与TUDCA等被认为是对机体有益的胆汁酸，它们可以通过稳定线粒体膜进而抑制细胞凋亡420并且已发现UDCA还可以通过调节细胞核因子-KB抑制蛋白和核因子-KB进
15、而影响它们调控的基因，从而保护BV-2小胶质细胞系免受A积累带来的毒性危害43o此外TUDCA被证实具有神经保护作用，它可以通过抑制氧自由基的产生、减少内质网应激以及稳定未折叠蛋白反应来防止A诱导的线粒体凋亡途径的发生46;同时其还能减少神经胶质细胞的激活从而降低促炎细胞因子如TNF-的表达，此外还能减少突触的丢失和神经元死亡，进而改善AD病理状态47,48o但是由于AD患者肠道菌群的变化，导致胆汁酸代谢发生改变，胆汁酸合成代谢紊乱会进一步导致胆固醇代谢发生变化，进而造成更多具有细胞毒性的胆汁酸如脱氧胆酸的产生46,49o目前已有研究发现与正常人相比，AD患者血清中次级胆汁酸与初级胆汁酸的比值
16、，例如脱氧胆酸与胆酸的比值显著增加，并且这种变化与认知能力降低显著相关45,这种改变还与A01-42、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白的积累有关42L其中脱氧胆酸、GLCA.TLCA.TDCA等是具有细胞毒性的胆汁酸45,可以通过破坏线粒体膜、降低线粒体膜电位以及促进活性氧产生，导致线粒体功能障碍，还会造成炎症及细胞凋亡的增加42,45,这些均可能导致脑内神经细胞受损，进而加重ADo另外胆汁酸还可以充当信号分子，影响一些核受体、膜受体及神经递质受体如FXR、G蛋白偶联胆汁酸受体(takedaG-protein-coupledreceptorsabtype5,TGR5)和N-甲基-D-天冬氨酸(n-methyl-D-aspartate,N
