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1、我国尚缺乏四环素类药物临床合理应用的指导性文件，部分医务人员对其药学特点和临床应用时机及用法存在疑惑。为进一步规范四环素类药物的临床应用，为各级医疗机构医务人员提供专业的循证医学建议，中华预防医学会医院感染控制分会和中国药理学会临床药理分会组织多学科专家撰写并发布临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识，形成可供医疗机构临床医师、临床药师等专业人员参考的17条专家共识意见。一、四环素类代表药物及其作用机制本共识涉及的临床常用四环素类药物见表1oXi常用四环素类药物名钵*1剂年晚济中文名体美英文名INFUAft准IJtfHM（作份）国内Eltf时间(年份)制P/埋格杜酸多西环拿I）（,ltnr
2、hydruch!idr1967Itl计到：0.1.0.2芯片制：0.05!(.0.1k:较11：0.1F.心丸：0.1n(B*tt：aig：o.i0tt混坦月：o.iB注收米浴环*MimNni-Iim*hJmchlartdr19711992片制：005Rml小胺餐：005小OlIHIt育:0，g好加坏泰RMItJF*TlItrr,Hinr20052010HIH:0.05g甲苯3酸奥4*区甲基环*QHniMlactrIiiwIiMiIaIr201R2021H:0.1Iu片制：（HSll依拘环ItMHMSSAMRSA踹TW1f耦忏*片f黑嚣赫衣皇体支原体旋体多四好拿泰濡环*弊E坏*/依拉开*9lr
3、坏*?00*0*?注UA示推吞.为依推存油疗用物.体外Mq话性4倡.修床效.指南推存:我不有活偿.切替代的治疗iif.体外试验有活性.叮UE活H用物Ifl比疗效招仿.也床叫俺的效.也床冷验及毒性r有取.我乏口K的收HjK等好典.列为二线川用;&右不定.航篇活件及Ik床疗效不定.或富叮N催药物取介治疗或因耐药面疗貌差.治疗失俄有关:0袅鎏不N/.抗活性不仕.酎药或叫能耐药.或药物沿透性不仕.行性大点*少治疗收的金第；，袅小数M不充分.无先分数据!1存使用，MZA为甲西林*的金黄色葡球前.MRSA为酎甲西林金色耸的球偏二、四环素类药物的药敏试验方法和药敏折点肠杆菌目细菌、不动杆菌属细菌等多种病原体
4、推荐使用纸片扩散法、肉汤或琼脂稀释法（即最小抑菌浓度法，MIC）进行四环素类药物的药敏试验，对其他非肠杆菌目细菌只推荐MIC法。临床实验室标准化协会（CLSI）没有替加环素的药敏折点，建议使用美国食品药品监督管理局（FDA）或中国国家药物监督管理局（NMPA折点,CLSI2022年度四环素类药物的药敏折点推荐。三、四环素类药物的耐药现状与耐药机制CHlNET报告20142019年肺炎链球菌（非脑脊液）对米诺环素耐药率较高（约89%）;鲍曼不动杆菌对各抗菌药物的耐药率大多数50%,但对米诺环素的耐药率为187%22.2%;嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素的耐药率为16%2.8%;洋葱伯克霍尔德菌对米诺
5、环素的耐药率为7.8%11.0%;耐药率均相对较低。2021年CARSS报告显示大肠埃希菌对替加环素耐药率为01%,肺炎克雷伯菌对替加环素耐药率为2.5%,鲍曼不动杆菌属对米诺环素耐药率为17.3%奥马环素和依拉环素上市时间较短，国内暂无针对奥马环素、依拉环素药敏监测数据。长期应用四环素类药物可使细菌产生四环素类抗性基因（TRGs）,主要包括：一是细菌获得外排基因，例如外排基因tet（A）tet（D）和tet(K)-tet(L),导致外排泵高表达，将四环素泵出胞外以减少细胞内药物；另一是产生核糖体保护基因，核糖体保护蛋白改变了核糖体构象，从而逃逸四环素对蛋白合成的抑制作用。其他如修饰酶等机制也
6、会对四环素类药物产生耐药性。新型四环素类药物主要通过修饰基团克服细菌耐药性，如替加环素在C9使用D环甘氨酰环素取代N-烷基-氨酰氨基，奥马环素是在米诺环素结构基础上进行C9位氨甲基修饰，依拉环素是在四环素核心D环上完成C9位毗咯烷酰氨基和C7位氟原子修饰。四环素类药物为时间依赖性抗菌药物，且具有较长的抗菌药物后效应(PAE),24小时血药浓度-时间曲线下面积(ACo-24)/MIC是预测治疗反应的药代动力学/药效学(PK/PD)参数。四、四环素类药物临床合理应用专家共识意见1：针对疑似或确诊MRSA所致的复杂皮肤软组织感染(CSSSI),可选择多西环素或米诺环素抗感染治疗；另外，可覆盖MRSA
7、的口服药物还有奥马环素，静脉药物包括奥马环素和替加环素；诊断皮肤软组织感染后尽早给予抗感染治疗，疗程一般为714d,需根据局部恢复情况决定。专家共识意见2:针对非典型病原体如支原体、衣原体和军团菌，四环素类药物抗菌活性强、敏感性高。四环素类药物可作为非典型病原体引起的CAP的一线治疗药物，也可作为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等常见病原体导致CAP患者的治疗药物，诊断CAP后应尽早使用抗感染药物开始经验性治疗。轻症CAP患者可选用多西环素或米诺环素单药治疗；重症或有耐药菌感染风险患者可选用四环类药物联合治疗，此处四环素类包括多西环素、米诺环素、替加环素和奥马环素，通常轻、中度CAP者疗程为57d,
8、非典型病原体治疗反应较慢者疗程延长至1014d。针对泌尿系支原体、衣原体感染首选多西环素、次选米浴环素，连续给药7d;针对淋球菌尿道炎感染应经验性针对沙眼衣原体感染进行治疗。替加环素、奥马环素和依拉环素可用于快生长型非结核分枝杆菌感染的治疗。针对布鲁菌感染通常需要多西环素与其他抗菌药物联用，用药时应考虑长期用药的安全性和口服剂型序贯性。专家共识意见3:针对碳青霉烯类耐药肠杆菌（CRE）和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）所致的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关肺炎（VAP）患者，由于替加环素在肺组织中分布不足，标准剂量单药治疗一般疗效不佳，需与碳青霉婿类、黏菌素等联合应用，疗程一般7d以
9、上；在治疗成人重症医院HAP时推荐使用大剂量替加环素方案联合治疗，重症患者可适当延长疗程。专家共识意见4:针对CRE和CRAB引起的腹腔感染，替加环素治疗效果较好，在耐药菌感染或其他抗菌药物疗效不佳的情况下，可选择含替加环素的联合用药方案；依拉环素对常见病原体(包括对其他四环素耐药者)引起的腹腔感染较替加环素有更高的临床疗效和更好的耐受性；疗程一般为514d壹家共识意见5:针对CRE和CRAB引起的复杂性尿路感染(complicatedurinarytractinfections,cTI)以及尿路感染来源的全身脓毒症，无其他更好选择的情况下可选择替加环素；如果选择替加环素，建议联用其他组织药物
10、浓度高且具有抗菌活性的药物。疗程至少1014d,需根据患者恢复情况来确定。奥马环素和依拉环素治疗泌尿系统感染的有效性和安全性仍需要进一步研究和评估。专家共识意见6:针对CRE和CRAB引起的中枢神经系统感染，一旦确诊或疑似颅内感染应尽早给予抗感染治疗，如高度怀疑碳青霉烯类耐药菌感染，尽管替加环素脑脊液穿透性较弱，如无其他更好选择时可选择替加环素静脉联合鞘内或脑室内注射给药，一般需与其他药物联合用药；疗程一般48周，符合临床治愈标准后应继续抗感染12周。替加环素鞘内/脑室内给药在其他药物治疗无效时可以有效治疗多重耐药菌颅内感染，但多为个案报道，其安全性和有效性有待更大规模的研究。专家共识意见7:
11、针对CRE和CRAB引起的血流感染不推荐首选四环素类药物，如无其他更好选择时可联合用药。四环素类药物应用于中重度血流感染时可以与舒巴坦或含舒巴坦的复方制剂、碳青霉烯类、多黏菌素等多种药物联合。疗程通常为2周。依拉环素或奥马环素由于缺少临床数据支持，暂不作推荐。五、四环素类药物在特殊人群的用药建议专家共识意见8:不建议妊娠期妇女使用四环素类药物。但在某些特殊感染如落基山斑疹热(RockyMountainspottedfever,RMSF)时，在权衡利弊后，可以使用多西环素。专家共识意见9:哺乳期妇女应避免长期使用四环素类药物，单次或短期(1周内)使用多西环素相对安全。基于药物半衰期，多西环素、米
12、诺环素、奥马环素和依拉环素治疗期间和末次给药后4d内不应进行母乳喂养，替加环素半衰期较长需更谨慎使用。专家共识意见10:不建议婴幼儿和8岁以下的儿童使用四环素类药物。无其他抗菌药物可用情况下，在权衡利弊后，允许所有年龄段儿童短疗程（421d）使用多西环素。专家共识意见11：对于轻度至中度肝功能不全的患者（ChildPugh分级A和B级），四环素类药物无需调整剂量。严重肝功能不全（ChildPUgh分级C级）的患者应谨慎用药，并监测治疗反应：替加环素的首剂为100mg,维持剂量在常规剂量50mg每12小时1次的基础上减半为25mg,每12小时1次；依拉环素首日剂量1mg/kg,每12小时1次，第
13、2天开始减少给药频次为1mg/kg,每24小时1次；奥马素无需调整用药剂量。多西环素和米诺环素在重度肝功能不全患者中的推荐剂量尚无可靠依据，仍需开展更多高质量的临床研究。专家共识意见12:肾功能不全、接受血液透析、腹膜透析或持续血液滤过的患者无需对多西环素、替加环素、奥马环素和依拉环素进行剂量调整。目前证据不足以确定肾功能不全患者使用米诺环素是否需要调整剂量，建议每日总剂量不超过200mgo考虑到四环素类药物的抗合成代谢作用，用药期间监测尿素氮和肌酊。六、四环素类药物的药物不良反应及治疗药物浓度监测专家共识意见13:使用四环素类药物无需皮试，但因其可引起多种机制的过敏反应，用药前应做好严重过敏
14、反应的预案。对于曾发生四环素类药物严重不良反应的患者，因可能交叉过敏，应避免再次使用四环素类药物。专家共识意见14:建议有条件开展治疗药物浓度监测（TDM）的医疗机构针对危重症患者、严重肝功能不全患者开展替加环素的血药浓度监测，并根据PK/PD指导临床用药。使用替加环素治疗颅内感染时，可监测脑脊液药物浓度，如样本获取困难可监测血药浓度。七、四环素类药物超说明书用药专家共识建议15:临床诊疗过程中，无其他合理的可替代药物治疗方案时，在充分的循证医学证据支持基础上，经患者知情同意后，选择四环素类药物超说明书用药方案，需经医疗机构药事管理部门批准并备案，并建立相应管理机制。专家共识意见16:超适应证
15、用药：替加环素治疗HAP（含VAP）、血流感染等均缺乏充分的循证医学的证据。基于现有的研究，建议不推荐替加环素作为首选治疗药物,对有广泛耐药（extensivelydrugresistant,XDR）阴性菌感染风险的HAP（含VAP）和继发性菌血症患者，且其他药物无法使用时，其初始经验性抗感染治疗或依据病原学结果，可考虑替加环素作为联合治疗药物之一。专家共识意见17:超剂量用药：治疗替加环素敏感菌所致HAP（含VAP）时，建议替加环素维持剂量加倍（IOomg,每12小时1次）。治疗CRE、CRAB或替加环素MIC1mg/L的鲍曼不动杆菌引起的重症感染可考虑维持剂量加倍（100mg,每12小时1次）。来源:临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识编写组，中华预防医学会医院感染控制分会，中国药理学会临床药理分会临床常用四环
