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1、2023儿童罕见病用药总结罕见病又称孤儿病，由于我国人口基数大，各类罕见病患者人数近2000万，每年新增患者数超20万，而在确诊人群中仅有5%的罕见病具有经批准的可用治疗药物，因此一些国家和地区为鼓励罕见病药物的研发制定了相应的法律法规，临床和药物研发机构携手合作，为罕见病药物研发和适应症扩充贡献力量。首先为我们简单介绍了几个基本概念：1、真实世界研究（RWS）:是针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据，或基于这些数据衍生的总数据。通过分析，获得药物的使用情况、潜在获益、风险的临床证据的研究过程。2、真实世界数据（RWD）:是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/
2、或诊疗及保健有关的数据，这些来源包括大规模简单临床试验、实际医疗中的临床试验、前瞻性观察性研究或注册性研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告、电子健康档案等等。3、真实世界证据（RWE）:是指对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或实用临床试验等干预性研究获得的证据。RWS数据助力临床用药案例真实世界数据是如何帮助我们进行药物研究的呢？巩纯秀教授和我们分享了以往的一些可借鉴的案例.I布洛芬注射液通过豁免增加适应症国家药品监督管理局发布的真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）中提到
3、：布洛芬注射液是非苗体类解热镇痛药物，剂型为注射液、静脉滴注给药，仿制境外上市的原研药开发，该品种首先批准用于中国成人，在上市一段时间之后，申请通过豁免中国儿童临床研究的方式增加原研药已批准的儿童适应症。I司美替尼疗效研究Selumetinib（司美替尼）是针对儿童不可手术的I型神经纤维瘤-丛状神经纤维瘤这一罕见病的治疗，该药除进行了50名患儿的单臂研究外，还与93名患儿的自然病程进行对比研究，证实了该药物的疗效,如果采用非干预的对照组，一是患者量难以收集，二是伦理上挑战很大。I依库珠单抗扩充适应症Eculizumab（依库珠单抗）是针对阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的单克隆抗体，通过患者注
4、册登记的RWE,扩充了适应症至无输血史的PNH,去掉了既往说明书中的Selumetinib治疗PNH患者的临床益处证据仅限于有输血史的患者。奥曲肽治疗CHI的真实世界研究数据对奥曲肽治疗CHI的真实世界数据进行研究的过程先天性高胰岛素血症（CHI）通常出现在新生儿期和婴儿期，是持续性低血糖最常见的病因之一,国外发病率为1/25000至1/50000之间，由于该病发病率低，临床试验开展非常困难。目前该病的一线用药为二氮嗪，在巩纯秀教授开展相关研究之前，国内无正规渠道获取该药，对于二氮嗪无效者可选择奥曲肽，虽然奥曲肽是国际众多指南公认的二线治疗方法，但是说明书并无相关治疗适应症。巩纯秀教授所在中心
5、前期的临床实践，通过对25例二氮嗪无效改用奥曲肽治疗的病例，也证实了其安全性和有效性。基于上述背景，以北京儿童医院队列数据为基础，由临床医师、海南真实世界研究院共同起草的研究方案评价醋酸奥曲肽注射液治疗CHl患儿的有效性和安全性，是基于真实世界数据的回顾性、观察性、单臂研究。之所以选择真实世界研究数据是基于以下四点原因：发病率低罕见病进行RCT不具有可操作性；致死致残率高-安慰剂不符合伦理；目前的临床诊疗路径药物治疗为序贯治疗一无法设置相似的药物对照；临床超适应症普遍-较好的真实世界数据基础。巩纯秀教授团队具体研究过程包括以下几步：1、信息采集：通过在病案系统中搜索使用奥曲肽的治疗且诊断为CH
6、I的患者，获得其病案号，共获得病例数56例;研究方案人1：本M亢人群为推发央曲； 疗的先天性启/局本血症（CHI）患儿；，入选标准：使用贡曲肽治疗的CHL也儿揖除卜准在碗诊为（Hl乐接受CH用关治疗 前.接受日收*全切F术Ii不使用奥 曲肽药物.2、研究方案、疗效评价指标见下图：疗效评价I要疗救指M:基于211网侦的创1达33001的；欠效占符自设标次故的比同/次要收指标：I）星于22olL何依的向5法标奉，H儿线停卅1*面后!输注，且无3i*tm*illR的治疗药唐.在储陵朋阿UH进行IkNIia黑.AMlSMIft工8mmML的次BtAFQi洌汰敢的比例?）冶走分自然，*：名人最弊件用的修
7、心*注.且英焉他拄阴血的寄疗用Wl的情反下-#信发期阊&次i|行lnk黑.Hmft*3.nmhIL的愉刑汽起a总椅舞lkN0%的逐儿比色3ER殳化:期儿出配IWaY立静收匍勾2-法速*GIR）It用奥他取除rCHI之外的其他疾晓引起的卷发前0版假WIV用必他，眼心的比例j低值嬉/4ilR达率：G-次t的GRmgmEriHtt3、样本量计算本研究采用描述分析为主，根据前期相关研究结果，奥曲肽治疗CHI患儿的主要疗效指标点估计值为80%,标准差46%,计划收集至少55例可评估患儿，以保证主要疗效指标的95%置信区间宽度不超出25%,下限不低于67.5%o4、统计研究结果和不良事件。5、结论:通过真
8、实世界的数据研究，对于罕见病CHl患儿的治疗，内科治疗对于二氮嗪不适用或二氮嗪无效亚组患儿，使用奥曲肽是可以提高血糖达标率，是整体治疗的有效选择之一，可以减少手术率，对患者的预后有益。该研究结果结论为药物扩充儿童CHI适应症提供RWEo老药新用：新适应症的拓展随后，巩纯秀教授进一步分享了关于老药如何拓展其新适应症的案例。I十一酸睾酮治疗性发育异常十一酸睾酮治疗46,XYDSD阴茎短小的真实世界研究数据。性发育异常(DisorderofSexDevelopment,DSD)指性染色体、性腺和解剖上的性别不一致，包括外生殖器模糊、生殖器和性腺及染色体发育异常.巩纯秀教授团队通过对真实世界数据进行前
9、瞻性研究，首创十一酸睾酮(TU)用于儿童小阴茎治疗方案，其治疗包括能有效改善阴茎外观、提高手术成功率、有助于性别选择、无肝肾毒性等不良反应、短期使用能促进身高和骨龄在正常范围内追增、家长及患儿依从性高等优点.巩纯秀教授还与制药企业进行合作,研发了固体自乳化给药系统提高口服生物利用度，同时方便携带和储存。I右旋安非他明治疗下丘脑肥胖下丘脑肥胖治疗的药物探索-右旋安非他明治疗下丘脑肥胖。右旋安非他明可以暂时性兴奋中枢神经系统，以前临床上多用于哮喘、嗜睡症、多动症等疾病的治疗，目前有一些研究是用于下丘脑肥胖患者中，其可以通过刺激腹侧下丘脑中的可卡因-安非他明调节转录物生产，直接影响大脑饱腹感信号，抑制食欲；也可以促进奖励途径活性增加，伏隔核细胞外多巴胺升高，可能纠正过度进食的冲动，起到减肥的作用。
