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1、2023儿童急性淋巴细胞白血病的免疫治疗摘要虽然儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的总生存率(OS)高达90%,但仍有15%20%的难治或复发ALL患儿，亟需更高效、毒性更低的新型药物来改善患儿预后。近年来免疫治疗药物在ALL的治疗取得了突破性进展,复发或难治ALL患儿接受免疫治疗后获益显著，免疫治疗有望转变ALL的整体治疗模式。急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)是儿童常见的恶性W瘤之一,其中急性B淋巴细胞白血病(BcellALL,B-ALL)占80%,急性T淋巴细胞白血病(TcellALL,T-ALL)占10%15%1948年第1例ALL通过化疗
2、药物治疗获得缓解，开辟了白血病化学治疗的新纪元，半个多世纪以来，多药联合化疗的策略使儿童ALL的治疗取得了显著的进展，总生存率(overallsurvival,OS)达到85%-90%,但仍有15%20%的患儿复发，通过进一步加大治疗强度来降低复发的治疗方式由于毒性过大或未提高疗效而失败，亟待疗效更好、毒性更低的药物。随着各种免疫疗法的问世，免疫治疗药物在ALL取得了突破性进展，现就免疫治疗在儿童ALL中的应用进行简要述评。一、B-ALL的免疫治疗当前美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准用于ALL免疫治疗的主要三类药物是双特异性抗体、抗体-药
3、物耦联物(antibodydrugconjugate,ADC)及嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimericantigenreceptorTcell,CAR-T这些药物在B-ALL的治疗中效果显著。1.双特异性抗体：贝林妥欧单抗是全球首个CD3CD19双特异性T细胞衔接器(bispecificT-cellengagers,BiTE)免疫治疗药物，获得美国FDA批准用于治疗成人和儿童的复发或难治性前体B细胞ALL和完全缓解(completeremission,CRY半微小残留疯minimalresidualdisease,MRD)阳性的成人及儿童前体B细胞ALL患者。贝林妥欧单抗已在国内获批治疗儿
4、童复发或难治性CD19阳性B-ALL0贝林妥欧单抗从2012年起在JlM开展注册研究,MT103-205研究和扩展用药(同情给药)RIALTO研究证实了贝林妥欧单抗在儿童ALL患者中具有较好的疗效和安全性。针对复发或难治性B-ALL患儿，CR率分别为39%、52%,MRD缓解率分别为59%、76%o贝林妥欧单抗带来的深度缓解也进一步提高了患儿的生存率，获得MRD缓解的患儿中位生存期更长(MT103-205研究为14.6个月,RIALTO研究为21.3个月1另外2项贝林妥欧单抗In期研究即215研究和儿童肿瘤协会(ChildrensOncologyGroup,COG)开展的COGAALL1331
5、研究显示，贝林妥欧单抗组MRD缓解率、桥接造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)率显著高于化疗组，尤其是安全性方面，贝林妥欧单抗优于化疗组，这2项研究均因贝林妥欧单抗显示出明显获益而提前终止。贝林妥欧单抗为B-ALL首次复发高危人群提供了一种更有效、毒性更小的治疗方案，然而针对贝林妥欧单抗在首次复发高危人群的应用还有一些问题有待解答：贝林妥欧单抗在首次复发高危患儿的治疗最佳时机有待探讨。虽然2项In期研究均支持在贝林妥欧单抗治疗前使用多周期化疗减轻肿瘤负荷，但是多药化疗带来更大的不良反应，未来还需平衡多疗程化疗的获益和毒性风险。2项
6、研究均显示有10%15%的患儿出现髓外复发，贝林妥欧单抗对于髓外复发的作用仍不清楚，此外贝林妥欧单抗最佳治疗周期也有待更多的研究来明确。贝林妥欧单抗作为一线方案治疗初治ALL也显现出优势，如一项前瞻性、单臂的国际多中心II期研究显示,在婴儿ALL诱导治疗后加入1个疗程的贝林妥欧单抗，明显提高了MRD缓解率，93%的患儿达到MRD阴性或只有低水平MRD2年无病生存率diseasefreesurvival,DFS为81.6%,2年OS达93.3%,明显高于历史对照组.另有关于青少年ALL09Greenwood2022协作组研究显示，对于标危患儿分别采用1个周期贝林妥欧单抗替代方案I和方案口巩固治疗
7、，对于高危或超高危患儿采用1个周期贝林妥欧单抗替代方案I巩固治疗，第79天MRD阴性率显著改善，从60%提高到70.8%;3、4级不良事件发生率低、耐受性好12贝林妥欧单抗早期一线治疗ALL,提高了MRD缓解率，降低了不良反应发生率，极大地改善了患儿预后。然而目前贝林妥欧单抗在ALL患儿一线治疗的研究数量较少，贝林妥欧单抗一线治疗的时机、最佳的治疗周期、与化疗方案的更优联合方案等均有待更多的临床研究来探讨。目前各国指南针对贝林妥欧单抗在儿童B-ALL中的应用均有推荐,诱导治疗后CR伴MRD阳性B-ALL患儿推荐使用贝林妥欧单抗，尤其是复发或难治性患儿，越早使用贝林妥欧单抗获益越多。2.ADC:
8、奥加伊妥珠单抗是全球首个经批准治疗成人复发或难治性前体B细胞ALL的靶向CD22的ADC,其在儿童ALL中尚处于探索阶段。Bhojwani等分析了51例接受奥加伊妥珠单抗治疗的复发或难治性ALL儿童患者的数据，28例(67%,28/42)患儿达到CR或完全缓解伴血液学不完全恢复(CRwithincompletebloodcountrecovery,CRi),71%的患儿达到MRD阴性。12%的患儿发生3级肝转氨酶升高或高胆红素血症,19.6%的患儿合并3、4级感染。在接受HSCT的患儿中,11例(52%,11/21)患儿出现肝窦性阻塞综合征(hepaticsinusoidalobstructi
9、onsyndrome,SOS),但在奥加伊妥珠单抗治疗期间没有发生SOS0COG的AALL1621研究显示，48例CD22阳性的复发或难治性急性B-ALL患儿中，39.6%的患儿经过1个周期奥加伊妥珠单抗治疗后达到CR,总CR58.3%,65.4%的患儿MRD转阴，43.8%的患儿接受HSCT,其中28.6%(6/21)发生了3级SOS,奥加伊妥珠单抗有效且耐受性良好。上述研究均证实奥加伊妥珠单抗治疗复发或难治性儿童B-ALL是有效和安全的。奥加伊妥珠单抗不依赖于患者自身T细胞细胞因子释放综合徂cytokinereleasesyndrome,CRS)和神经毒性等不良事件的发生率较低；相比贝林妥
10、欧单抗，给药途径更加方便快捷，目前奥加伊妥珠单抗定位于HSCT前的桥接治疗手段，但在儿童的适应证尚未获批，尤其HSCT后SOS及血细胞减少持续时间长值得关注，使用较低剂量的奥加伊妥珠单抗、熊去氧胆酸预防、避免应用肝毒性药物及移植前治疗方案的调整等有望降低SOS的发生。3.CAR-T:CAR-T细胞疗法是目前热门临床研究的细胞免疫疗法之一，其中靶向CD19CAR-T细胞产品替沙仑塞已经被美国FDA批准用于儿童和青壮年复发或难治性ALL,但国内尚无针对儿童ALL的CAR-T细胞产品获批。替沙仑塞的II期注册性试验ELIANA,79例（81%）为儿童和年轻成人患者，3个月内的总体缓解率（OVeral
11、lremissionrate,ORR）为82%,所有患者均达到MRD阴性，5年EFS和OS为36%和55%,25%的患者后续接受HSCTi33例（51%）患者复发，55%为CD19阴性复发，输注1年后发生的常见的3级及以上不良事件为感染（20%）和细胞减少（6%）,5年长期随访未报告新的或意外的安全性事件。另一项回顾性研究分析儿科真实世界CAR联盟成员机构的185例输注替沙仑塞的患者数据，86例患者接受了更高剂量的CAR-T细胞输注，OS、EFS和RFS均得到显著改善（P=0031、0.008、0004）,并且更高剂量的替沙仑塞与毒性增加无相关性。另一款靶向CD19的CAR-T细胞产品KTE-
12、X19治疗儿童或青少年复发难治性B-ALL的II期临床研究ZUMA-4,未观察到剂量限制性毒性，剂型为IXIo6CAR-T细胞/kg（40ml）的队列中，患者的CR率及CRi率可达71%,MRD阴性率高达100%。上述CD19CAR-T治疗复发或难治性儿童B-ALL的研究显现出强大的抗白血病活性,疗效显著，且有较为广阔的应用前景，但制备失败以及严重的不良事件限制其应用,CAR-T治疗的安全性和长期疗效与患者的临床特征、疾病特征、治疗方案和T细胞扩增动力有关，较高的肿瘤负荷与较高级别的CRS相关，分步给药也是一个良好的策略；一半以上患者CD19阴性复发，其潜在原因包括CD19下调、CD19抗原决
13、定基因丢失、CD19阴性克隆的扩增、CD19转运中断等。此外CD19CAR-T所致的长期B细胞发育不良使患者暴露于感染的风险增加，需要及时管理以避免致命后果。二、T-ALL的免疫治疗T-ALL原始细胞的异质性较高，治疗难度大，患者生存率低，与B-ALL相比，尚未有成熟的免疫药物来治疗T-ALL,目前单克隆抗体和CAR-T疗法正处于研究阶段。达雷妥尤单抗是一种人类免疫球蛋白G1k#克隆抗体,靶向人类CD38的独特表位，研究已显示出达雷妥尤单抗通过凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用、补体依赖性细胞毒性作用和抗体依赖性细胞吞噬对恶性细胞的细胞毒性，根据临床前研究，无论是单独使用还是联合化疗，均证
14、实了达雷妥尤单抗在清除MRD方面的有效性。在一些HSCT后复发的患者中，达雷妥尤单抗也显示出MRD的清除作用。达雷妥尤单抗联合标准化疗治疗儿童和年轻成人复发或难治性T-ALL的临床研究正在进行中（NCT03384654艾萨妥昔单抗选择性结合CD38抗原，被批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤，艾萨妥昔单抗已显示出显著的体外和体内抗ALL细胞活性,但在一项2期临床试验中单用艾萨妥昔单抗治疗成人复发或难治性T-ALL或T淋巴母细胞淋巴瘤无效。一项儿科复发或难治性T-ALL患者应用艾萨妥昔单抗(NCT03860844)的临床试验正在进行中。CAR-T细胞针对不同类型T-ALL的试验已经陆续开始，CD7C
15、AR-T细胞的研究共涉及40多例T-ALL患者，ORR为63%100%,显现出强大的抗肿瘤活性。CAR-T细胞自相残杀、肿瘤细胞污染、正常T细胞清除、回输后感染及移植物抗宿主病以及脱靶等限制其效果，目前几个I期和II期针对T-ALL患者的CAR-T细胞试验如评估CD4CAR-T、CD1aCAR-T细胞对T细胞血液恶性肿瘤(包括T-ALL)的安全性和抗肿瘤疗效的相关试验正在进行中。鉴于T-ALL的异质性,可能需要基于白血病细胞分子表达和抗原表达的个性化靶向方法。基于CAR的治疗似乎也是可行和有效的，但最佳方法仍然未知，需要更长时间的随访。三、未来的展望与挑战目前各种免疫治疗策略正在应用于T-AL
16、L,单克隆抗体治疗复发或难治性T-ALL已显示出良好的效果。贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗及替沙仑塞与历史对照相比都提高了B-ALL患者的应答率和生存率,对于选择使用哪种药物以及如何确定复发或难治性B-ALL患者的最佳治疗方案变得具有挑战性，选择这些药物时考虑的重要因素如影响疗效的临床特征、白血病细胞的遗传生物学特征、肿瘤负荷、抗原表达、T细胞功能、毒性反应以及经济负担等；对儿童患者来说另一个主要的考虑因素是目前是否批准了这些药物，此外前移至一线治疗时除了上述因素，前移时机、免疫治疗疗程、剂量、与化疗如何有机联合尤具挑战性。与传统的细胞毒性化疗药物相比，免疫治疗药物具有不同的作用机制和不良反应，为了继续改善儿童ALL患者的预后，减少短期和长期不良反应,目前多项免疫治疗用于儿童B-ALL前线治疗的研究正在进行中，具有代表性的是COGAALL1731研究、COGAALL1732研究和COGAALL1721E开究，分别将贝林
