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1、2023免疫治疗新时代下晚期肝癌患者的管理肝癌的防治一直以来都是病毒性肝炎诊治随访中关注的重点问题。晚期肝癌起病隐匿、发病率高、治疗药物单一、生存时间短及死亡率高是其诊治过程中遇到的突出问题。近年来，随着靶向药和免疫检查点抑制剂的临床应用，晚期肝癌的诊治取得阶段性的进展。一、肝细胞癌（HCC）分期依据及综合治理策略中国是肝癌大国，新发病率及死亡率占全球一半以上。2018年全球范围内肝癌新发病例约84.1万，死亡78.1万，中国的人口仅占全球的1/5,但肝癌新发病率和死亡率分别占全球的54.6%和53.9%02022原发性肝癌诊疗指南中提出,对于中期肝癌JACE一直是标准治疗,但TACE的适应证
2、有所增加，更加全面。对于晚期肝癌，免疫联合靶向治疗晚期肝癌获高等级推荐。一线系统抗肿瘤治疗中新增了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（证据等级1,推荐Al信迪利单抗+贝伐珠单抗（证据等级1,推荐A）多纳非尼（证据等圾1,推荐A二线系统抗肿瘤治疗中新增了阿帕替尼（证据等圾1,推荐Al卡瑞利珠单抗证据等级3,推荐B）和替雷利珠单抗（证据等级3,推荐Bl为了提高患者生存率，不同的肝癌分期有不同的标准治疗方案（图1IHCC图1中国肝癌临床分期及治疗路线图1.晚期HCC-线治疗2022版原发性肝癌诊疗指南推荐肝功能Child-PughA级或较好的B级（47分）晚期HCC患者使用靶向、免疫、化疗方案，且进行了更新。
3、I级专家推荐中增加了信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物（IA类证据1度伐利尤单抗+替西木单抗（IA类证据）阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（IA类证据上Il级专家推荐删除了索拉非尼+奥沙利箱为主的系统化疗（2A类证据），增加了度伐利尤单抗（IA类证据XIII级专家推荐删除了阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（2B类证据），增加了索拉非尼+奥沙利钳为主的系统化疗（2B类联2.晚期HCC二线治疗对于肝功能Child-PughA级或较好的B级（47分）晚期HCC患者,二线治疗I级专家推荐中删除了PD-1单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等）（2A类证据）,增加了帕博利珠单抗（IA类证据1卡瑞利珠单抗和替雷利珠单
4、抗（2A类证据I11级专家推荐中删除了索拉非尼（既往未使用过）（2B类证据）,将卡瑞利珠单抗+阿帕替尼证据级别由2B类证据上升为2A类证据，增加具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液、消癌平（通关藤）注射液/口服液等（2A类证据X3.HCC的综合治疗策略患者从慢乙肝发展至肝硬化到发生肝癌的过程，应该进行全程管理，不断丰富诊疗方案。在慢性HBV感染时，要进行抗炎保肝治疗和抗病毒治疗。肝硬化时要进行抗肝硬化的综合治疗包括并发症治疗。在发生HCC后的抗肿瘤治疗也要采取外科治疗、局部治疗、系统治疗、基础病治疗相结合的诊疗方案。二、肝癌病因治疗1.HCC患者的抗病毒治疗策略HBV相关HCC
5、的I级专家推荐抗病毒药物包括：恩替卡韦（ETV）（IA类证据X富马酸替诺福韦酯（TDF）（IA类证据I丙酚替诺福韦（TAF）（1A类证据X艾米替诺福韦（IA类证据I级专家推荐药物为干扰素（2A类证据IHCV相关HCC的I级专家推荐抗病毒药物为直接抗病毒药物（DAAsIIA类证据齐口聚乙二醇干扰素碾合利巴韦梅IB类证据I2.保肝利胆治疗在肝功能保护方面J级专家推荐药物有异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、多磷脂酰胆碱等；11级专家推荐药物有乌司他丁、硫普罗宁、联苯双酯和甘草酸二筱肠溶胶囊。在利胆方面，I级专家推荐药物为腺昔蛋氨酸；11级推荐药物包括熊去氧胆酸、苦黄注射液、茵桅黄口服液等。3.特殊患者的抗
6、病毒治疗HCV/HBV合并感染者应用DAAs治疗HCV时，需给予核昔（酸）类似物（NAS）治疗,可以预防HBV再激活。DAAs治疗结束12周后,可考虑停止NAs治疗（B21需要使用免疫抑制剂或化疗的HBV感染者，对于HBsAg阳性者，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周，或至少同时应用抗病毒治疗（A1）,优先选用ETV、TDF或TAF（B1三、肝功能维护相关治疗1保肝药物保肝药物的作用分类包括：1）抗氧化类：抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力，代表药物为双环醇、水飞蓟素类；2）抗炎类：抑制炎症因子、免疫性因子、刺激单核-巨细胞系统、诱生y-干扰素、增强NK细胞活性，可抗过敏，抑制钙离
7、子内流，代表药物为异甘草酸镁注射液；3）修复肝细胞膜类：与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢,促进肝细胞再生，代表药物为多烯磷脂酰胆碱；4）解毒类：参与体内三竣酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复，代表药物为还原型谷胱甘肽、硫普罗宁；5）利胆类：促进胆汁酸转运，达到退黄、降酶的作用，代表药物为熊去氧胆酸、S-腺昔蛋氨酸。2.关注肝癌治疗导致的药物性肝损伤激素或免疫抑制剂、抗肿瘤药、抗感染药物、癌痛控制药物、保健品、膳食补充剂等均有可能导致药物性肝损伤，其中最常见的是免疫检查点抑制剂（
8、IQS）相关性肝炎。ICIs在解除免疫抑制、增强T细胞抗肿瘤的同时，也会对正常组织造成自身免疫，性炎症，称为irAEs。irAEs临床症状非特异性，主要表现为ALT和/或AST升高，伴或不伴胆红素升高，出现转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后614周；发生率在非肝肿瘤中为510%,3级以上12%,在肝细胞癌中明显升高，3级以上超过10%;治疗药物主要为甲基泼尼松龙、麦考酚酸酯。四、肝癌营养支持治疗肿瘤患者机体能耗增加，正常机体能量供应不足，营养不良是终末期肝病患者并发症之一。葡萄糖是肿瘤细胞的主要代谢底物，肿瘤细胞糖酵解能力是正常细胞的2030倍，糖酵解强度与肿瘤生长速度和侵袭性密切相关。癌症患者50%的能量应由脂质供能，因此荷瘤状态下尤其是进展期、终末期肿瘤患者,推荐高脂肪低碳水化合物的配方,二者比例可以达到1:1,甚至脂肪供能更多。肿瘤患者营养治疗原则为：1）高能量：增加能量的摄入，减少体重的丧失；2）高蛋白：促进细胞与组织修复；3）优质脂肪：富含多不饱和脂肪酸（EPA）,防止体重减轻，提高免疫力；4）适当碳水化合物：提供能量和纤维。五、总结1.肝癌准确分期及综合治疗是提高预后的前提。2.基础肝病管理是综合治疗的重要组成部分。3.抗病毒治疗及相关病因治疗能改善肝癌的预后。4.合适的保肝及处理并发症可提高患者生存率。5.营养治疗是完成肝癌综合治疗的保障。
