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1、2023慢性炎症与卵巢功能不全发病机制及其治疗的研究进展摘要早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)是常见的女性生殖内分泌疾病之一，以卵巢储备减少、卵母细胞质量下降为主要特点，是女性不孕症的主要原因之一。近来研究表明POI的发生发展与体内慢性炎症状态密不可分，慢性炎症通过多种机制损伤颗粒细胞和卵母细胞。目前多种治疗手段通过降低患者体内炎症水平达到治疗效果。本文综述慢性炎症与POI的相关研究进展。早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)指女性在40岁之前卵巢功能减退的临床综合征，以月经紊乱(如停经或稀
2、发月经)伴有高促性腺激素和彳雕激素为特征1-2o其发病率为1%2%且逐年升高，严重影响着女性的生殖健康。临床和氧出研究表明POI的卵巢功能减退具有可恢复性，因此及时干预和治疗显得尤为重要3,这就需要对其机制进一步了解。慢性炎症是指慢性、彳既呈度的炎症，可长达数月或数年。近年来，炎症老化这一概念被发现与各种衰老相关疾病密切相关,即慢性、低程度、系统性炎症会引起某些器官的病变4-50研究表明，慢性炎症与POI的发生发展密切相关6-10,被认为是POI的病理机制之一11-120因此，炎症在卵巢功能退化中的作用以及基于炎症延缓卵巢衰老和改善卵巢功能的研究，目前已逐渐成为生殖领域的研究热点。本文将以慢性
3、炎症与POI的相关机制和治疗进展为切入点进行综述IJ-慢性炎症的诱导因素1.心理压力导致慢性炎症：长期慢性心理压力会刺激机体产生系统性的慢性炎症，即炎症因子如白细胞介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-IL-1降水平升高，而这种系统性、持续性的低度炎症会造成对机体的损伤13-140本课题组前期研究表明,长期慢性心理应激会导致卵巢功能的下降15,通过对小鼠应激所致的卵巢功能不全的模型进一步探索，我们近期研究表明小鼠体内炎性因子的水平升高，提示心理压力会导致慢性炎症，进而导致卵巢功能不全。2.肥胖导致慢性炎症：多个在大鼠的研究表明
4、，肥胖会对卵巢功能产生负面影响16-17JS另有研究表明,肥胖可以导致机体慢性低度炎症的产生，即细胞因子和趋化因子的水平增加，这些炎症因子通过影响卵巢细胞的增殖和功能最终导致卵母细胞质量下降1803.高雄激素导致慢性炎症:高浓度雄激素促进炎性因子的分泌和炎性通路的激活，导致慢性炎症的发生。XU等19证实高雄激素可诱导大鼠卵丘细胞分泌IL-1、IL-6、TNF-c#细胞因子并促进卵丘细胞凋亡。Wang等20的研究显示，高雄激素刺激卵巢中慢性低度炎症的产生并激活了NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-,LRR-andpyrindomain-containing3,NLRP3)炎性小体，进一步
5、诱发包括卵巢颗粒细胞凋亡、卵泡功能障碍和卵巢间质细胞纤维化这一系列的病理变化。4.胰岛素抵抗导致慢性炎症：胰岛素抵抗通常伴随高浓度胰岛素的发生,高浓度胰岛素可以激活核因子-KB(nuclearfactor-B,NF-B)信号通路导致慢性炎症的发生。Kaur等21利用基因微阵列分析伴随或不伴随胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)女性的颗粒细胞，结果表明炎症基因的表达有明显差异，说明胰岛素抵抗可以诱导慢性低度炎症的发生。Choubey等22在饮食诱导的高胰岛素小鼠模型中观察到，高胰岛素血症通过诱导Sirtuinl(SIRT1)抑制并刺激NF-Bp6
6、5核易位和NF-B的反式激活，促进促炎介质IL-I因TNF-爆口IL-6的细胞外释放，导致机体慢性炎症的产生。5.环境因素导致慢性炎症：环境因素如吸烟、饮食和生物节律的改变可导致慢性炎症的产生231饮食可以提高炎性细胞水平及炎性因子的分泌240大多数西式饮食中存在的热加工食品含有大量促炎性高级糖化终产物(advancedglycationendproducts,AGEsX摄入的膳食AGEs可以上调卵巢的炎性巨噬细胞标志物的基因表达25,从而导致发情周期异常。膳食AGEs可以显著促进人巨噬细胞样细胞分泌TNF-26o生物节律失调导致M2样巨噬细胞分泌几种促炎介质，包括TNF-cIL-1和IL-6
7、27o药物和吸烟会增加C反应蛋白、TNF-IL-6JL-1JL-10、白细胞计数的水平，产生慢性低度炎症状态28J,二慢性炎症与POI1慢性炎症与POI的相关性：现有研究提示PCll患者外周血、卵巢组织局部和卵泡液均有炎性因子与炎性细胞水平的增加。据报道，M1型巨噬细胞及其分泌的促炎细胞因子可以激活始基卵泡，M2型巨噬细胞使卵泡保持休眠状态291但目前这些炎性成分促进POI发生发展的详细机制尚无相关报道。Sun等30比较了原发性Pol患者组与对照组的血清IL-6和IL-21水平，显示POl患者体内炎性因子的水平显著升高。此前已有研究证实POI患者体内血清TNF-IL-1、IL-6的水平均有明显
8、升高31-320不仅如此，针对特发性PoI患者，Agaayak等33的研究表明，特发性POI患者体内中性粒细胞与淋巴细胞的比率相比于对照组（健康人）明显升高,NLR是全身炎症的一个指标,这提示特发性POI的发生可能与炎症水平的提高有关。另有研究表明，促炎细胞因子（包括IL-IW氏TNF-OiIL-6）和炎性体基因凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingacaspase-recruitmentdomain,ASC）和NLRP3的血清浓度和卵巢内mRNA水平随着年龄的增长而显著增加34,这表明慢性炎症与器官的衰老密切相关。T
9、aghavi等35报道POl患者卵泡液中IL-6和IL-8的水平较正常女性显著升高。卵巢子宫内膜异位症患者卵泡液中炎症因子明显增加，其可能通过影响卵丘颗粒细胞的生长及凋亡从而影响卵母细胞的成熟，并因此导致子宫内膜异位症患者体外受精-胚胎移植临床结局较差36,这些研究表明卵泡微环境的炎症状态会影响卵母细胞质量。在卵泡内部，颗粒细胞炎症状态升高与卵母细胞质量呈明显负相关37,卵泡内TNF-可能通过上调颗粒细胞的NF-B途径增加颗粒细胞IL-1、IL-6的分泌，进而降低卵母细胞质量。2.慢性炎症的致病机制：在Pol患者的卵母细胞和颗粒细胞均观察到NLRP3xcaspase-1和IL-IB的高表达，并
10、且在消融炎症小体后，卵巢中的抗苗勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH)水平升高和自噬率增加，卵巢功能得到了显著提高380与野生型小鼠相比，TNF-敲除小鼠的卵巢颗粒细胞增殖水平更高，卵泡闭锁的发生率更低，生育能力更高，表明TNF-通过参与颗粒细胞的凋亡降低卵巢功能39o与TNFp相同，炎症因子IL-1、IL-6也能抑制人颗粒细胞增殖，并诱发颗粒细胞凋亡40-410升高的IL-6可能通过一种诱导微管和染色体结构受损的机制，降低Mll小鼠卵母细胞和人类卵母细胞的受精能力42LIL-W可以通过破坏血管生成来破坏正常的卵泡生成，但此项研究持续时间短，其长期效应未知43L卵泡刺激
11、素受体(follicle-stimulatinghormonereceptor,FSHR)是卵巢对激素刺激反应的关键调节剂。炎症状况与颗粒细胞中较低的FSHR表达以及对激素刺激的反应减弱有关。研究表明，促炎IL-I而缺乏和/或阻断会增加啮齿动物颗粒细胞中FSHR的表达，利用重组IL-I冰卜充颗粒细胞培养物可显著降低这些细胞中FSHR的表达44.慢性炎症还可以提高体内活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的水平，并通过多种途径损伤卵巢细胞。研究表明TNF-IL-I阵口IFN-Y可在多种类型的人类细胞中诱导ROS产生45,而体内增多的ROS可以通过内在线粒体途径或外在死亡受体
12、途径诱导卵母细胞和颗粒细胞凋亡46-47三慢性炎症与POI的治疗激素替代治疗是POI的主要治疗手段。研究表明，在雌激素补充治疗后体内炎症水平明显下降480卵巢切除的小鼠体内炎症相关因子IL-1、IL-I艮IL-18和NLRP3等表达升高，后期补充雌二醇和雌激素受体激动剂被证实可显著降低体内炎症水平490但目前尚无激素替代治疗通过降低体内炎症状态改善卵巢功能的直接研究证据。最近，干细胞移植已被确定为治疗卵巢早衰和功能不全的有潜力的治疗方法。在POI的小鼠模型中，注射皮肤间充质干细胞治疗之后，卵泡微环境中炎症因子水平显著降低，卵巢功能和储备逐渐恢复50o研究表明，在用环磷酰胺和白消安处理建立的Po
13、I小鼠模型中，将人类羊膜上皮细胞移植到受损组织可以恢复化学消融的小鼠卵巢功能，其机制通过抑制TNF-介导的细胞凋亡和减少化疗引起的卵巢早衰的炎症来改善卵巢功能51o还有研究表明，人脐带间充质干细胞可通过旁分泌机制抑制细胞凋亡和全身炎症，改善化疗诱导的卵巢早衰小鼠的卵巢功能52o中医对于治疗POl也具有独特的优势。接受单剂量的Y-辐射以诱导的大鼠POI模型中，卵巢和全身炎症被触发，使IL-6、IL-8和内脂素mRNA水平，以及诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2蛋白表达显著升高，而IL-IOmRNA水平降低，研究表明，白藜芦醇通过增加AMH水平和减少卵巢炎症来恢复卵巢功能，其作用机制主要是通过上调过
14、氧化物酶体增殖物激活受侬peroxisomeproliferators-activatedreceptors,PPAR讲口SlRTl表达来抑制与电离辐射诱导的卵巢早衰有关的炎症信号53,进而达到治疗POI的目的。艾灸通过抑制NLRP3介导的细胞凋亡和降低IL-1.IL-18等炎性因子的水平改善了卵巢功能、缓解了POI的相关症状54Je研究表明，补肾活血方对于PoI小鼠模型具有保护作用55,其作用机制可能为减少炎症细胞浸润和对卵巢的损伤、降低血清中的抗透明带抗体和IL-Io和INF-Y的水平并增加免疫调节性T细胞的数量。研究表明，针灸可能通过降氐IFN-龄口TNF-Oa勺表达，抑制卵巢颗粒细胞凋
15、亡等机制有效调节血清黄体生成素、卵泡刺激素和雌二醇水平，改善卵巢早衰患者的垂体和卵巢内分泌56e四总结和展望近年来，关于POI的发病机制和治疗的研究取得了很显著的进步，但由于其病因不明，治疗手段单一且效果不甚显著等问题还需进一步研究。目前认为POl与慢性炎症的关系密切，慢性炎症有望成为治疗和用药的又一突破点，但对于其详细致病机制和局部作用机理的研究探索还有待进一步深入。另外，中医药由于其多靶点的药理机制，对于缓解慢性炎症状态具有独特的优势，其对于治疗POI也有很广阔的前景。参考文献陈子江田秦杰，乔杰，等.早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识UL中华妇产科杂志,2017,52(9):577-
16、581.DOI:10,3760cmaj.issn.0529-567X,2017.09.001.ChenZJ,TianQJ,QiaoJ,etal.TheChineseexpertconsensusonthediagnosisandtreatmentofprimaryovarianinsufficiencyJ.ChinJObstetGynecol,2017,52(9):577-581.DOI:103760cma.j.issn.0529-567X.2017.09.001.2WebberL,DaviesM,AndersonRfetal.ESHREGuideline:managementofwomenwithprema
